用病毒打败癌症，开创癌症新疗法

图片来源@视觉中国

文丨陈根

时至今日，癌症依然还是医学界久攻不下的难题。根据世卫组织数据，2020年确诊癌症的患者数达1930万人，1000万人死于癌症。对于癌症患者来说，尤其是在癌症中后期，癌细胞的转移和扩散更是加速患者死亡的“催命符”，而能够与癌细胞同“媲美”，大概也就是病毒感染了。

病毒是自然创造的冷血杀手。目前发现的对于哺乳动物致命的病毒就有32万种，它对人体的害处毋庸置疑。著名的“天花病毒”、“艾滋病病毒”、“埃博拉病毒”等，由于大多表现出致命性，因此也往往令人谈病毒色变。

然而，就是这两种臭名昭著的健康的“拦路虎”相遇，却创造了令人惊喜的可能——溶瘤病毒癌症疗法。当前，随着技术的发展和临床的完善，溶瘤病毒癌症疗法正日渐在临床肿瘤学上占有一席之地。

用病毒对抗癌症

1904年，一名42岁的白血病患者在一次感染流感病毒之后，发现体内的白细胞数量急剧减少，肿瘤忽然痊愈；1912年，意大利的一位医生给一个宫颈癌患者注射了狂犬疫苗之后，发现该患者宫颈癌的生长有所抑制。

这些现象使得大量野生型病毒治疗肿瘤的临床试验开始开展，这也开启了一个多世纪以来的溶瘤病毒疗法研究，即通过特异性感染肿瘤细胞并诱导死亡（实现“溶”）的溶瘤病毒，来对抗癌症。

研究人员首先利用变异后的天然弱病毒株进行溶瘤治疗，1956年，美国国立癌症研究所的科学家采用不同血清型的野生型腺病毒对一些宫颈癌患者进行治疗。结果显示，治疗组有半数以上患者的肿瘤缩小。另有研究也发现，水痘病毒和麻疹病毒对白血病和一些淋巴瘤具有抑制作用。

然而，无论使用野生型病毒还是减毒毒株进行病毒治疗，都存在很大的风险。比如，有些病毒本身就具有致癌的风险；有些病毒会导致具有遗传特质的个体出现严重的急性反应；即便经过处理，减毒病毒也存在通过突变回复毒力的可能性。更重要的是，由于无法有效控制病毒的病原性，病毒溶瘤效应很快就被免疫反应所抑制，疗效不能持续。

这些病毒治疗的瓶颈加上20世纪有效的化疗药物在癌症治疗中崛起，溶瘤病毒研究开始步入低潮期。当然，低潮期并没有持续太久，随着20世纪中期细胞培养技术的迅速发展，以及基因工程技术的出现，溶瘤病毒研究得以继续进行。

其中，细胞培养技术使得病毒的繁殖和纯化、表征成为可能。在随后的几十年中，许多病毒疗法临床试验采用肝炎病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒、痘苗病毒、腺病毒等进行；而基因工程技术则产生了基因改造后的减毒及高选择性的病毒，溶瘤病毒在特异性、溶瘤效果及安全性等方面都有了显著进步。在这样的背景下，1996年基因改造的腺病毒ONYX-015成功进入I期临床试验。

至此，溶瘤病毒的作用机制已经被科学揭示和验证。首先，科学家通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造，使其失去毒性并保留病毒的复制能力，成为溶瘤病毒。之后，在肿瘤细胞中抑癌基因失活或缺失，其抗病毒感染能力变弱的情况下，溶瘤病毒得以在肿瘤细胞内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。并且，当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞，形成抗肿瘤的“链式反应”。

简单来说，就是让病毒在癌细胞中进行选择性复制，造成肿瘤细胞的裂解，并刺激机体产生特异性肿瘤免疫反应，同时不会对正常组织细胞造成伤害，既而特异性杀伤恶性肿瘤细胞。

溶瘤病毒疗法走向今天

溶瘤病毒作为一类能选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病毒，目前已成为癌症免疫治疗的重要手段之一。

首先，就安全性而言，已有的大量临床研究证实其具有良好的临床安全用药记录。其对肿瘤细胞的感染增强了机体抗肿瘤免疫反应，并可产生较为持久的反应。并且，溶瘤病毒不良反应较小，经过多年的临床前研究及临床应用，未发现溶瘤病毒严重的毒副作用。

其次，就作用效力而言，溶瘤病毒本身具有直接裂解肿瘤细胞的作用；溶瘤病毒可在肿瘤细胞内大量复制，且病毒体积小、弥散力强，可以在肿瘤原发灶及转移灶局部形成高浓度病毒，达到杀灭肿瘤细胞的目的。此外，它还可以通过基因改造，作为载体携带肿瘤抑制基因、促凋亡基因、抗血管生成基因等，调控肿瘤免疫耐受微环境，提高选择性杀伤肿瘤的特异性，而不对正常细胞产生影响。

最后，临床前研究还发现，溶瘤病毒联合化疗、放疗、免疫，具有协同作用。其具有将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的潜力。通过促进CD8+T淋巴细胞和DC细胞募集到肿瘤组织中，上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达，增强肿瘤细胞对PD-L1阻断的敏感性，溶瘤病毒联合免疫疗法具有更好的抗肿瘤效应，因此也具有很好的应用前景。

目前，溶瘤病毒已在抗肿瘤领域取得了一定的成效，被中国及多个欧美国家的监管机构批准使用，也被视为肿瘤免疫治疗的重要分支。迄今为止，全球共上市4款溶瘤病毒，分别是Rigvir、安柯瑞、T-vec以及Delytact。

其中，Rigvir为首个上市的溶瘤病毒，由Sia Latima研发，于2004年在拉脱维亚获批。Rigvir含有改造的ECHO-7病毒，用于治疗黑色素瘤和其他恶性肿瘤。然而，2019年，检测显示Rigvir病毒数量低于声称数量，Rigvir的注册许可证在拉脱维亚被暂停。

安柯瑞是中国首个溶瘤病毒药物，为上海三维生物技术有限公司开发的重组人5型腺病毒，2006年获批上市，用于对常规放疗或放疗加化疗治疗无效，并以5-FU、顺铂化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者。安柯瑞删除了病毒E1B-55KD和E3区域基因，以减少肿瘤细胞p53蛋白降解，促进肿瘤崩解。与野生型病毒相比，该产品病毒复制能力较低。 

Talimogene laherparepvec（T-vec）Talimogene laherparepvec（T-vec）则是首个在美国获批上市的溶瘤病毒，2015年上市，用于初次手术后黑色素瘤复发引起的不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变的局部治疗。

T-vec由Biovex开发，为减毒单纯疱疹病毒1型，删除了ICP34.5和ICP47基因，以防止病毒在正常组织中复制、增强病毒复制且保留对肿瘤细胞的选择性、确保MHC I类分子的显示，同时在病毒中插入了人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因。

Delytact（teserpaturev/G47∆）则是今年才获得日本厚生劳动省（MHLW）的条件性限时批准（conditional and time-limited approval），用于治疗恶性胶质瘤的溶瘤病毒。Delytact是第一三共与日本东京大学（University of Tokyo）医学科学研究所的Tomoki Todo博士联合开发的一款基于单纯疱疹病毒（HSV-1）开发的第三代溶瘤病毒。

值得一提的是，这也是世界上首款获得批准治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法。它通过对HSV基因组的基因工程修改，增强Delytact在肿瘤细胞中选择性复制，并且在裂解肿瘤细胞的同时，激发人体的抗肿瘤免疫反应，从而增强了溶瘤病毒的抗肿瘤活性。

尽管在溶瘤病毒领域已取得诸多进展，在肿瘤治疗中表现出了诸多优势，但不可否认，作为近年来才进入高速发展阶段的癌症疗法，溶瘤病毒治疗也存在一些局限。

比如，还需要Ⅲ期临床研究证实其疗效与安全性；需要提高与人体的生物相容性。例如，开发能在不影响病毒感染力的同时、使病毒能够逃避免疫系统监视并有效富集至肿瘤部位的更适合的载体等。此外，溶瘤病毒联合其他抗肿瘤手段治疗也有待进一步探索。

并且，在实际临床工作中，多数临床医师对溶瘤病毒类药物的作用机制及循证医学证据缺乏足够的了解。因此，加强临床医师对溶瘤病毒类药物的作用机制及循证医学证据的了解，进一步规范溶瘤病毒类药物的临床应用就显得尤为重要。

可以说，溶瘤病毒疗法仍是癌症疗法的研发热点，溶瘤病毒正在成为癌症治疗一种新治疗模式。可以预见，随着技术的发展和临床的完善，溶瘤病毒治癌症还将在临床肿瘤学上占有一席之地。

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