从肌肉注射到吸入免疫，疫海无边疫苗无限

图片来源@视觉中国

文 | 陈根

德尔塔病毒给全球范围内的防疫工作带来了严峻挑战，各个国家和地区不得不严阵以待抗击新一波上行的疫情。在这个过程中，新冠疫苗依然是作为预防控制新冠病毒感染最经济有效的手段，其成功研发以及推广是人类最终控制新冠疫情的关键所在。

当然，面对一种全新的病毒，人类社会还需要多种不同类型的候选疫苗，以最大限度地增加找到成功解决方案的机会。在科学界不断攻关的背景下，截止到2021年7月，国际上已有20种肌肉注射新冠病毒疫苗获得批准使用。与此同时，吸入式疫苗和口服式疫苗还在不断突破，有望为疫苗接种带来新的选择。

从肌肉注射到吸入免疫

疫苗的作用机理就是人体的免疫原理。新冠疫苗作为经过改造的新冠病毒或新冠病毒的部分，当人体通过注射等途径接种疫苗后会发生免疫，继而产生保护抗体和免疫记忆。就疫苗的形式来看，在人们传统观念中，似乎所有的疫苗接种都是需要肌肉注射。

比如，上市的狂犬疫苗、乙肝疫苗，百白破三联疫苗等都是肌肉注射疫苗。这是因为，肌肉组织含有重要的免疫细胞，这些免疫细胞能识别抗原——刺激免疫应答的疫苗所包含的病毒或细菌。

以新冠疫苗为例，新冠疫苗也并不是直接导入抗原，而是提供产生抗原的序列设计。肌肉中的免疫细胞一旦识别出疫苗，就会将抗原传给淋巴管，再由淋巴管将携带抗原的免疫细胞传递给淋巴结。向肌肉组织注射疫苗可以将疫苗留在局部位置，帮助免疫细胞提醒其他免疫细胞，从而起到免疫作用。

但不可否认，肌肉注射的接种方式不仅需要大量人力、医疗耗材，也往往会伴随肌肉酸痛、肿胀等不良反应，同时注射剂型对于惧怕打针的人来说也是一项挑战。在疫苗全球接种仍未结束，且人们很有可能需要长期与病毒共存的情况下，开发更便携、安全的疫苗方式或成为一种必然。

其中，军事科学院军事医学研究院陈薇院士团队和康希诺生物共同合作的吸入式新冠疫苗受到人们的广泛关注。简单来说，吸入式疫苗，就是通过将疫苗以吸入的方式，直接给药到鼻腔、呼吸道黏膜等部位，从而激发黏膜免疫系统，产生相应的抗体。

众所周知，呼吸道飞沫和接触传播正是新冠病毒主要的传播途径，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的研究人员曾通过模拟感染者在家庭或医院环境中咳嗽、接触物体所带来的病毒沉积情况，评估了新冠病毒的稳定性。测试显示，当新冠肺炎患者咳嗽或打喷嚏时，新冠病毒病毒被飞沫带出体外，病人深呼吸或者说话，就能够产生含有病毒的气溶胶。

而相应的，黏膜免疫系统则是人体免疫系统的重要组成部位，又是具有独特结构和功能的独立免疫体系，它在抵抗感染方面起着极其重要的作用。粘膜表面与外界抗原（比如食物、共生菌、有害病原体等）直接接触，是机体抵抗感染的第一道防线。它可以将外来病原微生物或其他外来抗原在侵入机体组织之前被消灭，不至于对机体组织造成损伤。

基于此，吸入式疫苗采用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过呼吸吸入的方式进入呼吸道和肺部，模拟呼吸道病毒天然感染途径，激发黏膜免疫，并通过产生分泌型的相关抗体而发挥作用。这些抗体能够阻止病原体在黏膜上皮细胞的结合和繁殖，同时还能够产生细胞调节因子，减少病原维生素对黏膜部位的损伤。显然，这种免疫是肌肉注射所不能带来的。

多形式开发新冠疫苗

如前所述，尽管肌肉注射时强烈诱发全身体液和细胞免疫反应，促进对入侵病毒的快速防御，但接种吸入式疫苗，除了全身免疫外，还可以诱导病原体特异性粘膜免疫，建立对抗病毒入侵的第一道防线。也就是说，粘膜疫苗提供了一个重要的优势，可以防止病毒在上呼吸道复制，阻断人与人之间的传播。

更值得一提的是，2021年7月26日，广受关注的陈薇院士团队领衔研制的吸入用重组新冠疫苗（5型腺病毒载体，Ad5-nCoV）已顺利通过Ⅰ期临床。该吸入用疫苗临床成果刊登于权威杂志《柳叶刀-传染病》，这也是全球首个公开发表的新冠疫苗黏膜免疫临床实验结果。

具体来说，此次随机、开放性的1期临床研究旨在评估18岁及以上成年人雾化吸入 Ad5-nCoV 后的安全性、耐受性和免疫原性。

在对130 名参与者在第一次接种疫苗后的 7 天内进行随访后发现，130 名参与者中有 62 名报告了至少一件不良事件。其中最常见的系统性不良事件是发烧、头痛和疲劳，但并无严重不良反应发生。

在进一步的试验中，研究人员对不同途径接种Ad5-nCoV后的IgG抗体（A）、IgA抗体（B）浓度、中和抗体（C）水平进行测量，结果发现，雾化吸入一剂Ad5-nCoV仅需要使用1/5剂肌肉注射用的剂量，且雾化吸入两剂Ad5-nCoV产生的抗体和细胞免疫反应与单剂肌肉注射该疫苗相当。

此外，肌肉注射后28天采用雾化吸入用疫苗可加强免疫效果，产生高水平的中和抗体，提高民众的接种意愿。可以说，吸入式疫苗不仅降低了接种成本、还提高了疫苗的可及性。更重要的是，因为不用注射，所以这种疫苗接种方式是无痛的。

事实上，但从全球来看，吸入式新冠疫苗等其他形式的疫苗也已经成为当前疫苗研究的一个重要方向。2020年9月，英国帝国理工学院官网公布消息，由英国帝国理工学院和牛津大学研发的两种吸入式新冠疫苗开始进行临床试验，以期验证这种施用方式的安全性和有效性。

2021年3月，香港大学与内地合作研发的鼻喷新冠疫苗在香港开展一期临床试验。香港大学微生物学系讲座教授袁国勇今年3月在商业电台节目中称，香港大学与内地公司合作研发的鼻喷式新冠疫苗已获内地批文来港，预计会招募150人开展第一期临床试验。

而在瑞典南部最大科学园之一的美迪康村一个实验室中，则有研究人员与斯德哥尔摩一家免疫学研究初创公司ISR合作，研制针对新冠的干粉疫苗。

值得一提的是，与辉瑞、莫德納和牛津疫苗不同，辉瑞和莫德纳疫苗属于核糖核酸疫苗，使用的是RNA疫苗原理，抽取病毒内部分核糖核酸编码蛋白制成疫苗，牛津/阿斯利康则是腺病毒疫苗，而干粉疫苗利用生产的新冠病毒蛋白质，可以耐摄氏40度的高温。

这与世界卫生组织（WHO）批准的当前普遍使用的新冠疫苗储存条件形成鲜明对比。目前的疫苗都是液体形式，装在坚固的小玻璃瓶中，在转移到冰箱前必须用“冷链技术”储藏在零下70度的低温中，否则会失去药效。ISR的创始人、卡罗林斯卡学院免疫学教授温奎斯特对于此则表示，干粉疫苗意味着人们可以无需冷链技术轻松投发疫苗，而且也不需要医护人员而自行使用。

尽管到目前为止，还只是在小鼠身上进行了试验。但是，研究人员们表示，他们已经筹集到足够资金在未来2个月内在人体上开展研究。医学界也已经对此表现出乐观态度，如果像这样的粉状疫苗能够成功的话，它不仅可能彻底改变新冠疫情的全球反应，而且还让其他疾病的疫苗存储和分发更加容易。

毋庸置疑，开发更便携、更安全、能够产生体液免疫、细胞免疫和粘膜免疫反应的疫苗，对于预防新冠病毒感染具有重要价值。这是一场与时间的赛跑，尽管与病毒共存已经是当前生活的常态，但有鉴于病毒突变的不确定性，最大限度地增加找到成功解决方案的机会依然必不可少。

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