外泌体、红细胞、活菌药物…这些方向或将引领下一波药物递送风潮

不得不承认，生物技术的发展速度真的已经超出了我们的想象。科研与临床之间的距离急速缩短。去年我们还在感叹纳米脂质体带来的基于mRNA的全新疫苗技术，到今年mRNA企业已经大量涌现，成为药物创新中的中坚力量之一。

同样的事情也发生在AAV病毒载体、ADC、PDC等其他技术手段中。这些创新递送技术带动着基因治疗、偶联药物等行业驶入快车，在一级市场中成为瞩目的焦点，甚至已经进入到二级市场中搅动风云。

在这些递送技术大获成功之后，还有哪些递送技术有可能成为下一个药物研发的关注中心？动脉新医药整理了四个或将掀起下一次递送革命的新方向，并对每项技术进行了简要的分析。

1、外泌体

外泌体是细胞外囊泡（EVs）中的一类，一般直径大小在30-150nm。细胞外囊泡是由细胞释放的各种具有膜结构的囊泡结构统称，根据不同的大小、合成方式、生物学性质，细胞外囊泡又分为了多种不同的亚型，外泌体便是其中一种。

最常被拿来与外泌体比较的是细胞外囊泡中中的另一个大类，微粒/微囊泡（以下简称微囊泡）。二者的关键性差异体现在其合成方式上。微囊泡通过出芽方式产生，相对膜结构不是十分稳定；而外泌体则是先经过细胞膜内陷，在细胞内完成包装过程后再被释放到细胞外。因此外泌体的结构更加稳定，可以包裹的内容物也更加丰富。

所有的细胞都会分泌外泌体。但是比起正常细胞，病变的细胞尤其是肿瘤细胞会分泌更大量的外泌体。这些外泌体进入到外周血当中，可以被收集并作为一种肿瘤早期筛查的靶标。因此外泌体在近些年成为了液体活检行业最热门的话题之一。除此之外，外泌体由于其极高的稳定性和易于被细胞吸收的特点，可以作为一种优质的靶向给药载体。

外泌体药物领域的标杆企业当属Codiak Biosciences，这家2015年成立的企业已经顺利的在2020年10月登录纳斯达克。在上市之前的四轮融资中共拿下了四轮共计2.349亿美元的融资总额，Flagship Pioneering、ARCH Venture等都是他们的股东。

Codiak的核心能力，在其外泌体的制造工艺上。在过去的很长一段时间中，外泌体的生产和提纯方法，都是阻碍外泌体技术向临床转化的最大障碍。 

Codiak的engEx平台为其提供了专有的制造和分析技术。在制造部分上，Codiak 发现了两种高度丰富的天然外泌体蛋白，PTGFRN和BASP1，这些膜上的蛋白可以将目标蛋白锚定在外泌体的外侧或内侧。

而在纯化部分，eng平台使用了色谱和过滤技术代替传统的超速离心方式，使得GMP生产的效率和纯度更高。

基于engEx平台，Codiak已经构建了一组针对肿瘤和神经疾病的药物管线，其中进展较快的产品已经进入了临床阶段。

2020年12月，Codiak宣布其exoIL-12（携带IL-12的外泌体）Ⅰ期临床研究达到了主要目标，在健康受试者的剂量递增试验中，显示出良好的安全性和耐受性。这也是外泌体药物的第一项被披露的相关临床研究结果。

在这个领域国内也已经有恩泽康泰、宇玫博生物等几家企业正在积极布局。现阶段国内企业在药物研发方面还在比较早的摸索期，几家企业当前的主营业务还在外泌体相关的科研服务方面。随着Codia、Evox、Avalon等企业在国外取得更多的临床进展，相信国内的外泌体领域也将逐渐步入上升期。

2、红细胞疗法

红细胞是人类血液中数量最多的一种血细胞。红细胞的主要功能是运输和免疫。它负责将氧气运输到人体组织内的各个地方，再将各个部位的代谢产物二氧化碳运出。红细胞是人体不可或缺的“运输队”。

当红细胞与细菌、病毒等微生物发生免疫粘附，红细胞会通过过氧化物酶对微生物产生直接的杀伤作用。并且它还可以促进吞噬细胞对微生物的吞噬作用。基于红细胞的免疫粘附作用，红细胞还可以识别和携带抗原、清除循环中的免疫复合物以及增强T细胞依赖反应。

哺乳动物的成熟红细胞是无核的。这意味着它们没有DNA，无法进行自我复制。经过同位素实验证实：红细胞的寿命一般为100~120天。与合成药物载体相比，红细胞具有循环周期长、易获得、比表面积和体积较大、生物相容性高、消除机制安全等特点。

目前红细胞疗法领域最知名的企业当属Rubius Therapeutics。通过RED平台，Rubius从健康的O型血志愿者中收集CD34和造血前体细胞，纯化后通过慢病毒载体或基因盒技术对细胞进行基因改造。然后让细胞暴露在培养基中，增值分化为成熟的无核红细胞。最终形成细胞治疗产品，达到治疗疾病的目的。

在Rubius的预期里，一个O阴性捐赠者的捐赠能够产出的剂量可达数百甚至数千。通过改变编码生物治疗蛋白的基因盒，产生能够生成RCT候选产品的管道。

Rubius的红细胞疗法需要先确定疾病，然后对干细胞进行基因改造使其表达出相应药物蛋白。紧接着对干细胞进行培养，诱导干细胞变成红细胞合成蛋白药物。最后细胞核脱落到胞外，药物则保留在胞内或膜上。药物在胞内表达，同时有效的避开人体免疫系统的攻击。

红细胞疗法非常巧妙地利用了红细胞在成熟过程中会丢弃细胞核的特质。由于没有细胞核，携带药物的红细胞不会存在异体排斥现象，适用患者更多，适用领域也更广。同时也不用担心改造过的基因对人体产生不好的影响。

除了Rubius之外，还有EryDel、EryTech、Anokion等企业跟Rubius的技术路径类似，都是利用以红细胞为载体进行药物递送。

国内在红细胞疗法赛道上，也有西湖生物这样的创新企业出现。公司开发的REDx平台是中国首个红细胞药物平台，通过该平台研发的产品尚处于临床前研究阶段。

另一家国内的企业博泌生物则是利用了红细胞分泌的外囊泡作为递送载体，可以算作是红细胞递送和细胞外囊泡的交叉领域。

而另一方面，Artha Biosciences、Cello therapeutics等企业则走出了不尽相同的路径。这两家企业使用红细胞膜伪装纳米颗粒，来防止纳米颗粒引起免疫反应。

3、活菌药物

活菌药物的发展已经经历了漫长的历史，即使到如今，最简单粗暴的粪菌移植仍然是某些疾病，如艰难梭菌感染、炎症性肠病等治疗中的重要手段。

但是人们对于微生物药物的尝试并未到此为止。在针对微生物的基因编辑手段逐渐成熟后，微生物的应用场景被拓宽，带来诸多临床上的新应用场景。Synlogic就是这一波活菌药物的弄潮儿之一。

就在最近，2021年9月，Synlogic发布了一项振奋人心的消息，其研发的治疗苯丙酮尿症的两款药物，SYNB1618和SYNB1934均在临床研究中表现出积极结果。

Synlogic研发这两款药物的逻辑非常简单，苯丙酮尿症来自于苯丙氨酸的代谢异常，那么用工程改造的活菌在肠道中解决苯丙氨酸的代谢问题，苯丙酮尿症的难题也就迎刃而解了。就是基于这样简单的治疗逻辑，Synlogic研发了SYNB1618，一种能够在胃肠道中分解苯丙氨酸的口服药物。而SYNB1934则是SYNB1618的优化菌株，具有更强的苯丙氨酸代谢能力。

在此次披露的临床结果中，SYNB1618在Ⅱ期临床研究Synpheny-1中，几个不同的剂量组都实现了患者血浆苯丙氨酸的降低，并且在停药后指标回弹，证明药物确实在服用期间提高了患者苯丙氨酸的代谢效率。而SYNB1934则在健康受试者进行了与SYNB1618的头对头研究，并证明SYNB1934的活性比SYNB1618高出两倍。

虽然Synlogic曾在高胺血症药物SYNB1020上惨遭失败，股价也因此一蹶不振。但是此次SYNB1618和SYNB1934表现出的临床价值，或许足以在未来帮助Synlogic重回巅峰。

国内相应的赛道中，也有几家企业在围绕着微生物构建自己的产品管线。

在粪菌移植赛道中，未知君、知易生物、慕恩生物等几家国内企业已经进入或贴近临床阶段。未知君的XBI-302拿到了美国FDA在亚洲批准的首个粪菌移植（FMT）药物临床试验批准（后简称IND）；知易生物的在研管线SK08即将由中华医学会消化病学主委陈旻湖教授牵头开展针对肠易激综合征的II期临床试验；慕恩生物在6月宣布B+轮融资时也表示，新募集的资金将用于推进两个创新性活菌药物的临床试验。

而在工程改造菌种方面，也有和度生物、羽冠生物等企业在集中布局。

和度生物的策略是通过基因工程细菌调节肠道功能，通过CRISPR-Cas9等方法将治疗疾病的基因整合至细菌染色体构建基因工程菌，并将基因工程菌开发成一种活体生物药，与Synlogic的技术路线类似。

而羽冠生物则围绕着细菌疫苗的研发，利用合成生物学技术对疫苗菌株进行理性化的设计，从而精准预测和控制疫苗菌株在人体内的“作用”过程，进而提升疫苗的安全性和有效性。

4、类病毒体

2020年1月，上海交通大学系统生物医学研究院的蔡宇伽团队Nature子刊Nature Biomedical Engineering杂志上发表了一篇研究成果，该成果中发明了一种介于病毒载体与非病毒载体之间的类病毒体（virus-like particle, VLP）递送技术。

这种类病毒体将噬菌体的衣壳蛋白和mRNA组装到了一起，利用噬菌体外壳的广泛的感染能力递送mRNA，mRNA在行使完功能之后则可以在短时间被降解，不会像DNA递送一样，因为长时间的存在而更容易引发脱靶问题。

目前这一技术正在通过蔡宇伽博士创立的本导基因实现产业转化。本导基因已经利用类病毒体技术平台搭建了数条关于基因编辑、疫苗和免疫治疗的临床管线。

除了以上基于生物学原理的创新递送技术之外，还有其他一些技术衍生的创新递送方案，比如微针、医用凝胶、3D打印药物等。这些新技术或是历久弥真，或是方兴未艾，在未来的药物递送风潮中也将占有一席之地。