MRD大风将起，基因检测玩家如何闯出一条破局之路

肿瘤精准医学，之所以能够成为风口上的猪，核心原因在于应用场景极其广阔。除了我们耳熟能详的肿瘤诊断，以及尚处于爆发前夕的肿瘤早筛外，还有许多待开拓的应用场景。

最典型的便是，近年来随着技术逐渐得到验证，在诊断和早筛之后，MRD检测产品正逐渐走向前台，开启基因检测玩家们第二增长曲线。

由于其作为预后管理的重要手段，MRD爆发节点的来临或许会远超市场预期。也正因此，你可以看到，不管是海外巨头，还是国内领头羊，都在MRD领域开疆拓土。

全球肿瘤早筛巨头GRAIL于今年1月正式入局MRD检测领域。实际上，GRAIL只是一个“后来者”，在它之前，Adaptive Biotechnologies和Guardant Health两位玩家已经占据先机。

放眼国内市场，大小企业也是悉数入场。例如处于领先的泛生子，在血液肿瘤产品全面落地的同时，实体肿瘤产品也在快速推进。

MRD检测产品成为基因检测行业下一阶段增长源动力指日可待。但在真正爆发之前，基因检测玩家们必然也会遇到重重障碍。毕竟，任何一个市场的发展，都不会是一蹴而就的。

那么，在即将爆发的MRD检测市场上，如何才能闯出一条破局之路呢？

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基因检测玩家的增长新引擎

为什么说MRD检测产品必然会成为基因检测玩家们新的增长引擎？原因有两点。

其一，这是一款刚需产品，用户购买意愿强、教育成本低。

MRD即微小残留病灶，指癌症患者在治疗中或治疗后，体内仍有残留的恶性肿瘤细胞存在。简单理解，就是治疗后那些侥幸逃脱的肿瘤细胞，含量或许微乎其微，但可能会引起患者癌症复发。

因此，癌症患者治疗后都需要监控MRD，以监测术后肿瘤复发风险。基于这一属性，大部分患者都会接受该产品。

其二，这是一款复购率高的产品。由于愈后患者需要根据特定的时间节点持续监测MRD，因此使用频次较高。例如，早期非小细胞肺癌患者根治性切除术后，一般建议是3—6个月做一次检测。

当下肿瘤靶向药的治疗效果已经相当不错，患者生存期显著延长。这也意味着，患者复发监控周期往往较长。

基于刚需、高频、周期长的特点，MRD检测市场前景诱人。CIC估计，2030年仅国内MRD检测市场规模将达145亿美元。也难怪，这一赛道吸引着全球巨头纷纷入局。

国外方面，Adaptive在血液瘤摘得头筹后，Guardant Health的实体瘤MRD检测产品已经获批；国内则是泛生子等玩家领先。

以泛生子为例，其血液瘤检测产品Seq-MRD®已正式发布，实体瘤MRD检测产品的研发，正与阿斯利康全球研发中国中心深度合作驶入快车道。

不过，MRD检测领域大爆发，前景诱人只是原因之一。另一重要原因则是，按照技术成熟度曲线理论，基于NGS测序技术的MRD检测产品，已跨越“死亡之井”。

实际上，MRD检测并非新概念，过去在白血病等血液瘤的治疗中，基于流式细胞术和PCR技术的检测产品已经广泛应用。

只是，两大传统技术检测能力相对有限。

图：血液肿瘤MRD的技术数据对比

当前，PCR最为先进的技术，检测灵敏度只能达到0.001%。而NGS作为新兴的MRD检测方法，凭借技术优势，正改变这一现状。可以看到，基于NGS的血液肿瘤MRD检测产品，检测灵敏度能达到0.0001%。

在实体肿瘤MRD产品中，NGS较之PCR同样具有技术上的优势。而从前景看，MRD检测市场最大的正是实体瘤。根据我国癌症等级中心数据，2019年国内癌症新增病例约440万名，其中约20万名为血液癌症，占比仅4.5%，超过90%以上患者都是实体瘤。

难以触及实体瘤的预后管理，某种程度上限制了MRD检测的应用前景。并且，传统技术只能检测已知的序列突变，不能对未知的基因变异进行检测，使其临床应用也受到很大的限制。

NGS作为新兴的MRD检测方法，凭借技术优势，正改变这一现状。也正因此，基于NGS技术的检测产品，已受到国内外专家认可并推荐，正成为MRD检测领域的主流产品，在实体瘤检测的探讨和研究也渐渐兴起。

以国内为例，今年3月份开展的“ 第18届中国肺癌高峰论坛”上，专家们就非小细胞肺癌MRD定义、检测以及临床应用达成了共识。这也意味着，MRD检测产品在肺癌领域的应用，将会越来越多。

不仅是肺癌，包括结直肠癌、乳腺癌等实体瘤领域，MRD检测产品也正在极速发展。由此，MRD成为基因检测头部玩家们新的角逐场。

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一场关于技术的巅峰对决

大企业争相布局，小企业迅速跟进，整个MRD赛道异常火热，但并非所有玩家都能走到最后。原因在于，从血液瘤到实体瘤MRD检测，这是一场关于技术的巅峰对决。

纵观全球，MRD领域产品能否落地，技术与分析方法是关键。

就拿全球首个获批的MRD产品ClonoSEQ来说。ClonoSEQ的成功，便离不开Adaptive公司在文库构建领域的创新。

所谓文库构建，简单来说就是给一段序列的DNA两端，加上特定的接头。只有完成了这一步，DNA片段才能上机检测，这是NGS测序技术的核心步骤。

为了减少误差，文库构建方法不断革新。当前，“多重PCR扩增技术”作为一种简单、快速构建靶向测序文库的方法，被Adaptive公司及国内许多玩家广泛采用。不过，这种技术的bug也不少。

比如，扩增过程中引物容易发生偏差，这会影响准确性。为了解决这一问题，Adaptive公司创建了一个特定的DNA序列数据库。

由于该数据库模拟了所有免疫受体位点的重新排列，因此可以鉴定扩增的不足或过度作出相应的调整，进而解决上述bug。

国内方面，泛生子的血液瘤MRD检测产品能够落地的核心原因，在于其解决了多重PCR扩增技术的另一大难题——步骤多，增加了样本的污染风险，影响最终的检测结果。

泛生子通过其独创的“一步法”，优化PCR温度和引物浓度，实现了在一管PCR反应中扩增和加接头，减少污染可能性的同时，做到全流程无损，让检测结果更可靠。

并且，“一步法”的产品还具有操作便捷、检测效率高、偏好少等诸多优势，这将会在泛生子血液瘤产品中率先体现。

而对所有基因检测玩家来说，血液瘤只是小试牛刀，实体瘤才是极大挑战。实体瘤MRD检测产品的开发难点主要体现以下两点：

一是不同实体瘤个体化差异大，即每个患者个体中仅携带非常少量、相同的基因突变，对panel的设计要求高。

二是早期实体瘤释放到外周血的ctDNA含量非常少，对检测灵敏度要求极高。这一点上文已经提及，不再赘述。

要想解决这两大难题，自然离不开技术的突破。泛生子敢于布局血液瘤的同时，入局实体瘤领域，核心在于其Mutation Capsule技术。

所谓Mutation Capsule技术，是一项可以同时检测基因突变和其他变异类型的产品，如DNA甲基化和拷贝数变异；并且其使用DNA条码降噪技术，可有效识别低频突变。

Mutation Capsule技术，通过双管齐下的方式，把肿瘤信号一网打尽，直接提高了灵敏度，解决了难以检测的难题；而其能够检测基因突变的特性，还可以针对不同的基因突变类型，尽可能覆盖更多的癌种。

对泛生子来说，由于Mutation Capsule技术已经在肿瘤早筛领域得到充分验证，因此其运用该技术开发实体瘤MRD检测产品的确定性较高，相比其他玩家开发时间也能大幅缩短。

从Adaptive到泛生子，充分体现了MRD检测产品的开发，与技术实力密切相关。不是实力玩家，很难在这一领域脱颖而出。

当然，自身技术过硬是前提，要想真正在MRD市场获得一席之地，还离不开合作共赢。

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从泛生子看MRD玩家崛起路径

以前药企穷经皓首研究、单兵突进的打法，并不适用基因检测领域。

可以看到，从产品研发、转化、到渠道合作，MRD玩家们正在探索一条产业链创新融合之路。

以海外巨头为例。Grail入局MRD领域，便是与安进、阿斯利康以及百时美施贵宝达成战略合作协议，与三家全球顶尖的制药企业合作，共同研发基于ctDNA甲基化技术的MRD检测产品。

放眼国内，MRD检测领域头部玩家也选择了这条路。以泛生子为例，在血液瘤领域，其与复星医药在商业化层面展开合作；在实体瘤领域，与阿斯利康展开密切合作。

这也不难理解。通过与行业内公司的合作，增加产品开发的确定性的同时，也可以让产品的商业化价值最大化。

仍以泛生子为例。其在实体瘤MRD检测产品与阿斯利康合作，可以借助阿斯利康丰富的临床研究数据，加速开发进程。

对泛生子来说，阿斯利康拥有大量使用金标准检测的临床样本，可以在长期跟踪之后，明确知道每一个样本患者是否复发。这样，我们的MRD产品就能基于大量的样本数据来进行验证，样本量越大，能够寻找到确定出的阈值就越准确。最终，一方面加速产品研发，一方面实现性能优化。而于阿斯利康来说，企业有很多实体瘤临床试验，如果我们共同研发的产品能够用于阿斯利康临床，不管是筛选病人，还是针对病人的监测，都可以加速其药物研发。

某种程度上，MRD检测产品的开发，跟AI产品类似——离不开数据的喂养。

与中国顶尖肿瘤诊断公司进行合作，以阿斯利康对质量、临床的高标准要求可推测，泛生子在质量方面的实力不容小觑。双方携手，相信在实体肿瘤MRD领域会有一个不可预期的未来。

如果说泛生子与阿斯利康合作的好处，体现在研发层面，seq-MRD产品与复星医药合作的好处，则体验在商业化层面。

作为国内传统豪强之一，复星医药肿瘤渠道丰富，有接近1500人的推广团队，有助于将产品快速铺向医院。

这也意味着，泛生子可以借助复星医药的渠道，让自己产品尽快触及更多的终端，形成治疗与预后的一体化解决方案，降低推广难度，加速产品的放量，让产品的商业价值最大化。

当然，站在合作方角度，合作的前提是共赢。换句话说，巨头与你合作的前提，自然是你的技术过关。

整体来看，以泛生子为代表的头部玩家，已经趟出了一条MRD发展之路，以原研技术为出发点，血液瘤、实体瘤并重，与药企之间的合作也日益紧密。

或许我们很快就能看到，在泛生子等玩家的共同探索下，这种产业链新生态的形成将加速释放MRD市场潜力，让更多肿瘤患者不再生存在肿瘤复发的阴影之下。