基石药业又一利器——靶向ROR1的全球第一梯队ADC品种价值解析

中国医药创新浪潮已历十年，创新的标准是越来越高。当下，能抓住中国资本眼球的新药品种，其研发进度必然能在世界范围内名列前茅，其设计思路必然具有同类最佳潜力，其研发数据必然能引发全球同仁关注。

想克服内卷就得“更快更好”。

2021年与2022年交接时刻，基石药业连发三则喜讯震动业界，难得的是，相关的三个管线全是“更快更好”的案例：

1. 择捷美®（舒格利单抗注射液）获得中国药监局（NMPA）批准上市，是全球首个获批用于联合化疗一线治疗转移性鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的PD-L1抗体，有望成为全球首个同时覆盖III期和IV期NSCLC全人群的PD-(L)1抗体；

2. 第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂洛拉替尼获得NMPA批准开展用于ROS1阳性NSCLC患者的关键性临床研究，有望为出现耐药的该类患者提供新的治疗手段；

3. 靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）的抗体偶联药物（ADC）CS5001获得美国食药监局（FDA）批准开展临床研究，其进度位列全球第一梯队，其构建方案具有许多能带来临床优势的差异化特征，其研究数据入选2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会重磅研究摘要。

相较择捷美®和洛拉替尼，CS5001更加特别。因为这类靶向ROR1的ADC在没有获批上市的情况下交易价值已达数十亿美元。默沙东(MRK)以27.5亿美元收购了VelosBio公司，其主要产品为VLS-101（处于临床Ⅰ/Ⅱ期）；勃林格殷格翰以超过14亿美元的价格收购NBE-Therapeutics的所有股份，从而获得后者的主要新药NBE-002及其ADC平台。VLS-101和NBE-002都是靶向ROR1的ADC。

参照同类品种，即使保守估计，基石药业CS5001价值也已超过10亿美元。

它为何如此值钱？本文一探究竟。

时代宠儿ADC

论当今世界新药研发方向中的宠儿，ADC必有一席。这种行业的选择与新药开发者的理念密切相关。早期的抗肿瘤药物只能通杀肿瘤细胞和正常细胞，造成严重的副作用。早在一百多年前，诺贝尔医学奖获得者保罗·埃尔利希就提出要研发特殊的药物，只针对病原体的特殊结构特点发挥杀伤作用，不影响正常组织和细胞。

ADC较为完美地实现了这一想法，它是由单克隆抗体（mAb）、偶联链（linker）和细胞毒性小分子（cytotoxin/payload）三部分偶联组成的药物。ADC进入人体后，主要通过单抗结构部分与癌细胞抗原结合，之后进入癌细胞内，然后被偶联链连接的细胞毒分子获得释放并杀死癌细胞，这个策略可以最大化疗效和最小化全身毒性。

全球范围内已经获批的ADC类药物达到十余款，半数是在2019年及之后获批。上市品种公布的2020年全球销售数据合计34亿美元。其中美国市场上，ADC销售额从2016年的3.29亿美元增长至2020年的14.7亿美元，而根据权威期刊NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY上论文的预测，到2026年，目前已上市的ADC品种全球合计销售额将达到164亿美元。

正因为这种磅礴的市场潜力，2020年全球药企对ADC管线的追求如火如荼，交易额约400亿美元。

ADC成为时代的宠儿，CS5001是ADC中的佼佼者。

ADC品种众多，CS5001为何值钱？

在研ADC数量超过百项，但并不是每一款都拥有美好前程。什么样的ADC值钱，业界也早有判断方法，要从三个维度加以考量。

1、关于靶点的考量—CS5001针对的ROR1靶点兼具科学性与商业性

选择靶点，不但是ADC成功开发的基础，也是其商业化的基础。这种选择随基础科学研究的发展发生渐进式的变化，并与商业价值达成微妙的平衡。

举个例子，HER2靶点是高度成熟的靶点Claudin。

18.2靶点是较为成熟的靶点，针对HER2的国内在研ADC超过20家，针对Claudin 18.2的国内在研ADC也达到7家。继续在这样的赛道加注，并不理智。但一味追求独家，去针对不了解或不适合的靶点进行ADC开发，临床失败率又显然太高。

基石药业CS5001针对的ROR1靶点同时满足了科学性与商业性上的追求。

先说科学性。理想的ADC靶点抗原应该在肿瘤细胞表面特异性表达，且表达量较高，靶点抗原与抗体结合后能引发ADC的内化。ROR1靶点正是在包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞表面高表达，而在正常组织极少存在；临床前研究表明，CS5001与人源ROR1结合后，迅速被表达ROR1的癌细胞内化。

再说商业性。针对ROR1靶点的ADC中，勃林格殷格翰的NBE-002处于临床II期，默沙东的ALS-101处于临床Ⅰ/Ⅱ期，基石药业的CS5001进入临床I期。这是全球第一梯队阵容，国内还没有几家企业参与到ROR1靶点开发中。而ROR1与多种肿瘤的相关性，更加为未来临床研究的差异化创造了机遇，大家可以选择不同的细分癌症领域进行市场开拓，不必扎堆。

开发ADC，只有像CS5001一样选择正确的靶点，才能事半功倍。

2、关于ADC构建的考量—CS5001的结构设计优势是商业价值的基础

ADC必须足够好，才能在日益激烈的临床用药开发竞赛中脱颖而出。好不好，要看构建。

ADC的构建首先必须有合适的靶向抗原的单抗。CS5001选择了同时具有多种特性的人源化抗体：低免疫原性提高了用药安全性和治疗窗；对肿瘤表面抗原有高特异性和高亲和力，减低副作用，减少ADC进入人体循环系统后而尚未结合肿瘤细胞前的损耗；有较长的半衰期，利于ADC在肿瘤组织的富集。

ADC的细胞毒小分子是ADC的杀伤效应分子，是决定药效的关键因素。在两种细胞毒小分子中，CS5001选择了靶向DNA的吡咯并苯二氮卓类（PBD)分子，而非靶向微管蛋白的MMAE分子。这一选择非常具有前瞻性，因为临床前研究中使用的人套细胞淋巴瘤Jeko-1模型研究数据证实，与基于MMAE分子的ROR1 ADC相比，CS5001在相等毒性剂量下展现出了更高的疗效。

ADC的偶联链是成功构建ADC的最关键因素，直接约束抗体和毒性分子的药代动力学，对治疗窗口起决定作用。CS5001的偶联链设计在业界独树一帜，其特有β-葡萄糖苷酸偶联链和PBD前毒素二聚体；偶联链和前毒素均能被肿瘤细胞中过度表达的溶酶体β-葡萄糖醛酸酶切割；偶联链在血液中保持稳定，而在被肿瘤细胞内化后，迅速被切割释放PBD前毒素，继而PBD前毒素在肿瘤细胞内被激活，从而杀死肿瘤细胞。偶联链加前毒素的“双控”机制有效地确保游离药物在肿瘤细胞内特异释放，解决了与传统PBD载荷有关的典型毒性问题，拥有更好的安全性。

ADC的构建必须符合工业化成本原则。传统偶联方式会产生数百万计的不同形式的ADC药物分子，批次间样品一致性难以做到，工业化生产的成本更是难以控制。CS5001利用定向偶联技术获得精准的药物抗体比率（DAR），便于实现均质生产及大规模生产。

CS5001独特的构建设计铸就其商业价值的基础。

3、关于临床前研究数据的考量—CS5001入选重磅研究摘要

对任何药物来说，优秀的研究数据是其价值的最终体现。

2021年10月，CS5001的临床前研究数据入选2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会重磅研究摘要，并通过海报形式展示研究结果。

临床前研究数据显示，CS5001在多种表达ROR1的细胞系展现出了较强的选择性细胞毒性，并在异种移植小鼠模型中显示出显著的体内抗肿瘤活性；对小鼠、大鼠和食蟹猴ROR1具有相似亲和力，并能迅速被表达ROR1的癌细胞内化；对ROR1高表达细胞系如Jeko-1和MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)均展示出强大的细胞毒性，CS5001的癌细胞生长抑制活性与ROR1密度密切相关。

在如此早期的研究中表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，CS5001的成药前景一片光明。

基石药业的管线特点

我们探讨了CS5001为什么这么值钱，就是因为它更快更好。实际上，基石药业拥有一批同类首创（更快）或同类最佳（更好）的管线。

国内拥有三大免疫治疗骨架药物（PD-1单抗/PD-L1单抗/CTLA-4单抗）的药企屈指可数，基石药业不但名列其中，而且三个品种全部与跨国药企或国内大型药企达成市场合作，展示出同类最佳潜力。其中，PD-L1单抗择捷美®海外市场规模达数百亿美元。

基石药业拥有的精准治疗药物普吉华®和泰吉华®均已上市，艾伏尼布也即将获批，洛拉替尼已进入关键性临床研究，完成后即可申请上市。艾伏尼布是全球首创药物，普吉华®和泰吉华®都是同类药物中首个在中国获批的品种，洛拉替尼是全球同类最佳品种。

基石药业因应新技术发展变局，适时推出了管线2.0战略，CS5001和三特异性抗体CS2006都是其中代表。CS2006已于去年9月进入临床研究阶段，同样具有独特设计，能够使PD-L1和4-1BB双靶点作用的潜力最大化，通过结合HSA延长半衰期并带来给药便利，并有望避免使用传统4-1BB激动剂抗体时所观察到的肝毒性，临床优势明显。

看药企，最终看的就是管线价值。而评论管线价值，最终看其临床价值，是否具有同类首创或同类最佳的品质，这道理颠簸不破。