噬菌体首次被发现,是在100多年前的英国。1915年,英国细菌学家Frederick Twort首次发现了噬菌体的存在,它是一种“破坏细菌的病毒”,Frederick Twort也被认为是噬菌体的原始发现者。这种物质能够在活菌内增殖,引起宿主菌的裂解,因此后来被称作噬菌体,以细菌为食的病毒。到了今天,噬菌体已被作为替代抗生素的解决方案,应用于人和动物健康领域。
近期,35斗采访到了诺安百特创始人潘强。诺安百特是一家动物和人类健康领域的噬菌体研发和产业化公司,目前已建立起中国最大的企业级噬菌体库,为长期使用抗生素导致的耐药菌感染问题提供解决方案。
图1:创始人潘强 来源:受访者
一、全球禁抗是趋势,噬菌体研究获关注
2015年,潘强从中牧实业股份公司高管岗位上辞职创业,彼时,农业农村部提交了减少抗生素使用的国家行动计划,由十四个部委联合发布征求意见稿。了解到这一信息后,潘强决定辞职开始噬菌体的研究和产业化。
他先去了一家美国噬菌体公司做产品的早期规划,期间萌生出想要做中国第一家本土的噬菌体公司的想法。在青岛农业大学的支持下,2017年7月,诺安百特成立了。
图2:诺安百特 来源:受访者
潘强提到,国家于2021年全面禁止在饲料中添加抗生素,减少抗生素在养殖、治疗领域里的使用。他希望能够利用几年的时间从事噬菌体药物的研究和开发,赶在国家全面减抗、禁抗前做出好的产品来。
噬菌体最早在国外被发现,随着近几年全球开始禁抗,包括欧盟于2006年禁抗,美国于2018年禁抗,噬菌体成为替代抗生素的热点方案。国外对噬菌体的研究主要集中在医疗领域,用于人的超级耐药菌感染的治疗以及食品安全领域,同时也包括生物农药和环境应用领域。在研究和开发上,国外的噬菌体研究早于国内,且在医疗领域的应用也更加成熟。
诺安百特主要做农业领域的噬菌体研究,在国际上处于领先水平。“中国是全世界养殖密度最高,养殖规模最大,养殖环境相对恶劣,耐药菌感染问题相对突出的(国家)。所以我认为在中国,我们把噬菌体率先应用在养殖领域,会比国外应用在人的领域里更容易见效,而且能够创造更大的社会效益和经济效益。”潘强说。
通过对抗生素禁止使用的领域和抗生素由于细菌耐药而不管用了的领域的测算,潘强认为在中国的减抗、替抗上,噬菌体拥有超过100亿的潜在市场,使用领域包括畜禽、水产、宠物的饲料添加剂和治疗药物、生物农药等。在政策环境上,噬菌体作为减抗、替抗的四个解决方案之一,首次进入国家减少抗生素使用的行动计划征求意见稿中,因此在农业领域噬菌体的研究和产业化有较好的政策环境。
除了市场规模和政策环境,在资本市场上噬菌体产业化项目也获得了很多关注。在创业初期,团队参加了多次创业创新比赛,获得了青岛市几乎所有创赛的第一名,山东省创赛的特等奖,中国创新创业大赛生物医药行业总决赛第二名,人力资源和社会保障部组织的全国创赛二等奖,中国博士后创新成果大赛金奖等。通过这些比赛,团队获得了地方政府和资本市场的关注,进而加快了项目产业化的进展。
图3:人社部奖状 来源:受访者
二、抗生素促生耐药菌,诺安百特建立最大噬菌体库
要了解噬菌体的作用,首先要看到抗生素长期使用的危害——产生了大量的超级耐药菌。这些细菌对几乎所有的抗生素都产生了耐药性,抗生素在有耐药菌感染的情况下,效果下降。在养殖实践中,80%以上的耐药菌感染,常规抗生素无效,噬菌体是耐药菌感染唯一的解决方案。为了提高食品安全水平,保障人类健康,国家在很多领域禁止抗生素的使用,比如蛋鸡的产蛋期、畜禽的休药期等,在休药期细菌产生的感染可用噬菌体进行替代治疗。
噬菌体能够对细菌感染起到预防和治疗作用,例如常见的大肠杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌等细菌。在环境中,针对环境里的有害病菌,噬菌体可以作为消毒剂来使用。在体表,噬菌体能有效预防和治疗皮肤感染。在体内,噬菌体对畜禽的肠炎、蛋鸡的输卵管炎、奶牛乳房炎、母猪子宫内膜炎、水产品的弧菌感染等都起到很好的治疗作用。
图4:诺安百特部分产品 来源:受访者
目前,噬菌体的消费对象主要是规模养殖户。“因为他们养殖规模大,养殖密度高,很容易产生细菌感染,造成重大损失。而且规模养殖户对国家法规方面比较敏感,违法成本较高,所以他们更愿意用噬菌体这样的生物制剂产品去替代已经禁止使用的抗生素。”潘强说。
诺安百特已建立中国最大的企业级噬菌体库。潘强告诉我们,耐药菌的菌株库和噬菌体毒株库是诺安百特做噬菌体药物的前提和基础。“噬菌体最大的缺点在于抗菌谱很窄,一种噬菌体只能杀一种细菌,而我们常见的细菌感染经常是混合感染,也就是说会有很多种细菌共同作用产生病情。那么我们要想让噬菌体能够治病,就必须解决它抗菌谱太窄的问题,我们必须建立一个庞大的菌毒株库,筛选出足够种类的、具有裂解能力的噬菌体,把它们用鸡尾酒配方混合在一起,来拓展它的抗菌谱,从而解决混合感染的问题。”潘强表示,没有库就无法做噬菌体的研究,这是其一。
其二,噬菌体是为了解决临床问题的。团队发动了用户和合作伙伴,在全国范围内开展了大规模的病样收集,一个月能够从全国各地收集到4000份以上的病样,并进行耐药菌株和对应噬菌体的分离、鉴定、纯化。
图5:团队工作场景 来源:受访者
在这样的工作基础上,诺安百特用了将近5年的时间,建立了目前全球规模最大的可以用于生产的耐药菌的菌株库和它对应的噬菌体毒株库。潘强告诉我们,库的规模已超过26000株,能够应对国内各个区域的各种动物的流行性的细菌感染,这同时也是诺安百特建立起竞争壁垒的核心资源之一。
噬菌体的个性化精准治疗离不开一个强大的服务体系。噬菌体的缺点在于抗菌谱窄,从全国各地拿到的病样不一样,分出来的细菌的基因型有差别。为了更好地解决不同区域的不同动物的细菌感染问题,源源不断的病样获取是必须的,同时也需要对病样进行快速的诊断分析并配出最优的噬菌体配方。
为了实现这一目的,团队独创出“诺安服务模式”,通过为用户提供耐药菌感染解决方案,充当起细菌管家的功能。诺安百特搭建了一个线上系统,养殖用户每个月定期给公司寄送环境样本和动物病样,团队源源不断地分出细菌,同时向用户反馈当前的细菌流行病情况,并为其配置最优的噬菌体的配方,以帮助用户预防和治疗可能的细菌感染。“在噬菌体药物这个领域,如果你没有一个快速诊断、大量采样和分型配型的体系,你是做不到真正高效的预防和治疗的。”潘强说。
2021年,诺安百特已实现了超2000万的收入,收入主要来源于动保、水产和饲料添加剂等领域。潘强透露,公司的产品正在申报一类新药,在拿到新药证书后,公司产品会作为生物制品进行大规模的推广应用。
三、噬菌体研究是农业领域的新蓝海
关于微生态药物产业的未来,潘强认为其在中国的发展前景是巨大的。“世界卫生组织强调,未来耐药菌感染唯一的解决方案就是噬菌体,噬菌体是未来可自主进化的精准的个性化治疗的微生态药物。包括噬菌体在内的一些微生态药物,在未来会有很大的发展。”潘强提到,这些药物没有残留,不会产生耐药性,对环境友好,对动物和人类友好,且能随着病原微生物的变异而自主进化,因此企业可以源源不断地开发出针对变异后的病原微生物的有效微生态药物。
对于诺安百特而言,团队希望可以打造一家中国本土的优秀的从事耐药菌感染解决方案的上市公司,同时参与国际竞争。在农业领域,包括动保、水产、饲料添加剂、宠物、生物农药,以及医药的领域(人的皮肤护理产品和肠道产品),诺安百特皆做了相关布局。未来拿到新药证书后,诺安百特计划实现规模化投产,在2026年达到科创板上市的规模。此外,公司医药板块也计划登陆国际资本市场。
潘强告诉我们,在他刚开始创业的时候,国内只有一两家在做噬菌体相关的早期的研究开发。如今,已经有超过20多家企业,其中有多家上市公司在筹备开发噬菌体相关的产品和技术。团队相信,在未来的两三年内,国际上和国内的噬菌体产品都会被批准成为新的药物,“我们会有一个新的蓝海市场。”潘强说。作为国内噬菌体产业化的领头企业,诺安百特希望保持其优势,能够进一步带动国内噬菌体行业的发展。
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