朱迅×未知君谭验：新兴赛道，微生物产业的未来前景与商业布局 | 校董直播间

本期贝壳Talk“校董直播间”邀请贝壳学社名誉校长、原白求恩医科大学副校长、原国家新药咨询委员朱迅和深圳未知君生物科技有限公司（后简称“未知君”）董事长谭验，共同探讨微生态药物的现状、未来前景与商业布局。

朱迅：微生物制剂在全球范围内蓬勃发展，给中国的创业者提供了更多的机会。目前，在整个国际上，微生物领域的发展势态如何？我们与之相比，有哪些优势和差距？

谭验：目前微生物领域治疗手段主要是指，将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。这被称为粪菌移植（FMT）或肠菌移植。过去是通过灌肠剂形式进行，现在逐渐发展为以口服胶囊制剂形式。目前国际上已经有很多相关的临床实验和数据，预计今年会推出1—2款新药品。

除去上面提到的第一种，还有下列几种治疗方式。

二是正在探索的新的治疗方式：将这些功能非常清晰的微生物进行组合，依托配方菌，通过体外发酵，实现单株菌或多株菌的混合，实现治疗。目前主要围绕包括、特异性皮炎、哮喘等围绕肠道及免疫相关疾病进行药品研发。当然有的同行专注于神经系统疾病的药品研发，前景广阔但挑战性强，一些小规模的有效性的验证正在实施中。

三是通过工程手段改造微生物，让其表达一些相应的效应分子或细胞因子。最早的工程菌领域更多的是针对一些代谢性疾病，比如通过工程菌介入产生高血压患者可能缺少的酶。药效是显而易见的，但目前遇到的挑战如何控制工程菌在人体肠道里的定值、疗效稳定性等。目前行业内也在拓宽思路，让其表达细胞因子，进行一些免疫性调节，与相关国际机构合作进行联合治疗。

第四种是通过挖掘微生物的菌落，寻找相应的活性分子。这与前三种直接研究治疗药品不同，更像是在为小分子药物的发现提供一个侯选库。

虽然我国在上述方面起步较晚，但从产业化、科研实力等角度来看，已经实现了与国际接轨。从整体形势来看，与海外相比，国内还处于跟随的状态。

监管方面，国内依旧是处在跟随状态。目前在欧洲、美国、韩国等地，均具备相应的监管体系，而我们国内还没有。

在一些高通量筛选性技术上，我们与国外还有一定差距，像专注活血药物的CDMO ，国内现在还处于空白。值得肯定的是，在一些高通量筛选性技术发展方面，行业内和一些高校都有好的苗头出现，只是还未在产业上形成转化。如何将技术有效对接产业和药物，是我们国内面临的一个问题。

虽然与海外存在一定差距，但我们的优势也很明显。微生物领域离不开微生物，一切围绕微生物开展工作。中国幅员辽阔、资源丰富，有丰富的微生物资源等待我们去开发。另外在微生物领域，在观察肠道微生物或者其宏基因组、宏代谢组与疾病的关联性方面，我们有大量的临床资源。

目前，未知君与北京大学肿瘤医院合作已经收集了大概4000多个临床样本，毫不夸张地讲，我们已经是全球最大的样本库和组织库。

朱迅：目前活菌药物治疗还是一个新的赛道，与细胞治疗或基因治疗相比，其优势在哪里？

谭验：活菌治疗的优势，一直吸引着我们思考、探讨，探索其更多优势一直被纳入我们的发展事业中。

安全性方面，微生物活菌治疗优势巨大。首先，我们都知道人体内的微生物是经过自然筛选的，能够实现与人体共生。另外从药理学或科学角度分析，微生物可以实现与人体的相互作用，我认为这是微生物的一个本质属性及优势。

不管是自然菌株还是工程菌株，都具有很多效应分子。针对其作用机理，从更宏大的层面上来讲，一般是呈现多靶点。而在我们涉足较多的肿瘤IO治疗，微生物的影响研究也布控了多种机制。

直白来讲，就是人体微生物与人体免疫系统不作对，并且还能辅助一些药物进行治疗。在我们与美国科学家的探讨中，发现一些经过改造的微生物能够自主进入到细胞当中。当然这可能只是一个特殊案例，但其更多优势想来还有待我们研究发现。

朱迅：下一步有何计划？

谭验：放眼全国，在微生物领域，未知君做了很多的探索，相对来说经验较为丰富，领悟也更为深刻。我们非常愿意进行分享，与大家一起推动行业发展。

微生物行业是很新的，充满活力与希望，目前处于早期阶段。前路如何走，哪些疾病是非常好的应用场景，都处于探索的阶段。但是海外非常繁荣，不同的公司不同的方法，在不同的疾病上尝试，有一个很好的聚合体。两相比较，国内就显得不够活跃，当然也有很多企业走出来，增加了活跃度。

我们目前的布局第一点是，以实现肠道及肠道外疾病的治疗为目的，进行FMT药物研发。因为FMT药物最容易，也最能够整体地改变肠道微生态。

第二点是作为赋能方，与医院深度合作，探索新药的定位。目前我们能够通过测序的方法去看到肠道微生物与疾病的关联性，但从商业角度来讲，仅仅通过一家公司去尝试不一定是合理的。所以，我们开始与医院进行合作。我们扮演的角色更多的是赋能方，需要大家一同合作。

通过探寻疾病因果关系，有助于推进行业发展。这也是我们下游的一个战略，作为技术和平台的提供方，与医院深入合作，探索更多可能。一边临床探索，一边科研探索。

代谢类药物方面，未来商业化的布局还值得思考。肠道微生物对于高血糖、肥胖等的调节作用是明确的，但是作为一款新药品，如何与一些调理血糖、减肥的药物竞争呢？或者更多是和这些药物搭配，起到辅助配合作用？此外针对上述病症，我们如何去定位、定义我们的代谢类药物？这些都是挑战，还需要业界专家、医生、老师共同探讨。

第三点是脑肠轴方面的探索。脑肠轴是充满希望和前景的赛道。虽然也伴有争议，但微生物能够通过一系列方式调节人类脑神经活动，在科学上是得到确证的。目前要去探讨的是选择什么样的方式、如何调节、如何定位产品、如何改变肠道微生物实现治疗。

在这方面我们做过研究探索，比如应用在复杂的自闭症上。在与上海一些医院的沟通交流中，了解到通过分泌移植的方法能够实现60%左右的改善；另外就是改善方面，比如建立自闭症整套评价体系、通过量表观察某些方面改善的多寡。这方面做了探索后，发现对于治疗有很大帮助。接下来，就要思考如何高效、严谨地利用临床资源。最后，通过何种机制来实施，是值得深入探讨的。

朱迅：配方菌、工程菌与FMT在生产工艺上有哪些不同？

有了很好的科学基础，下一步就要进行技术层面的攻克，才能把科学真正转化为产品。在上述方面或是过程中，给业界分享一些您的经验、建议。

谭验：从工艺上来讲，配方菌、工程菌是发酵型，而FMT则是提取型工艺。FMT主要通过过滤的方法将所需菌体提取出来，但挑战也是一直存在的。过去的过滤工艺相对粗糙，现在业内正在引入、探索更好的技术。并且针对过滤，整个生物工程领域都有很多应用，其先进手段的探索是积极向好的。

下一步的挑战主要在于放大。目前其实是不能做放大的，而同样比例的放大更是难上加难，技术层面的进一步推进也会受到影响。当然国际上有不同的路径在探索。

我们先把现在的第一代技术生成药品。到了第二代阶段，就要解决工程化的问题。在实现一定放大的情况下，我们继续增加一些活性菌株，这与合成有些类似。其实在我看来，未来在FMT领域会形成一个由大量健康肠道菌组成的矩阵或机制，保证我们去改变人体肠道菌群的生态，随之再加入一些有效成分，很有可能是其未来发展方向。但FMT在工艺上还有成分变化的挑战。

再说配方菌、工程菌，其很重要的一点便是厌氧发酵功能。不是每株菌都很容易被加工。从发酵、制剂冻干的角度讲，这里面有工程化的问题。过去，我们用的一些益生菌很多并不厌氧，或者兼性厌氧，严格厌氧的少之又少。未来要面对的，就是这种厌氧菌的大规模体系化发酵，包括工艺开发的有效性和效率，这对行业及工业发展都将起到促进作用。随着厌氧微生物的使用越来越多，不管是做药还是培育新型、二代益生菌，都将实现技术层面的推进。

另外，生产工艺也会随着质量标准的迭代而迭代。目前美国找到一些相关质量标准，比如说活菌率、纯度等。质量标准的迭代会使生产工艺迭代，我们目前处于这个过程中。

朱迅：在动物模型方面，目前是何种状况？

谭验：我们研究微生态领域主要是为人类服务，所以在传统的一些动物模型中进行的实验不一定适用于人。此外，我们提取人体菌种，在小鼠的肠道中实验，肯定存在差异。

目前的解决方案是，通过剖腹产的技术将小鼠肠道内的微生物去除，使其成为一个无菌动物模型。接着将人的肠道菌种通过FMT的形式移植到小鼠体内，形成稳定的人的肠道微生物小组模型，继而造模。目前国内外都有专门做这一块儿的公司，只是国内产业链还不发达。

朱迅：活菌制剂药品开发是一个高投入、长周期的事业，专利保护也非常重要。这方面有没有自身的一些考量？

谭验：活菌制剂毕竟是新行业，所以不管是国内还是国外，监管部门或专利局，专利保护的研究都处在早期阶段。目前面临的状况是，保护范围如何界定？

首先非常明确的一点是，微生物的功能是可以进行专利保护的，比如，我们发现一种微生物，其具备医疗功能，该功能便能申请专利、进行保护。但是，比如说逐渐迭代的微生物如何定义株群、如何进行扩大、保护范围如何界定等，还有待研究。可以明确的是，从分子层面去定义菌株是非常有必要的，接着再考虑如何定义相应的保护范围。

如何定义相应的保护范围？我猜测：比如说我们是通过何种机制实现微生物的效用的，这种机制也可以理解为一种功能，一种范围，可以被专利保护。

朱迅：海外曾经有一句话：没有专利就没有药。虽然有点武断，但是内在的道理非常清晰。一旦专利过期，就会有大量的仿制药出现，很可能难以收回成本。专利是所有创新药公司必须考量的。在一定程度上，它是最关键的。前期决定了药能不能获批，后期决定了能不能占据市场份额、形成销售利润。

未知君是较早进入这个领域，不但自己做研发，还跟外界广泛合作，包括学术机构和产业界。那么未知君下一步的整体发展思路是什么呢？

谭验：我们对中国生物科技创业的土壤环境和资本环境有一个自己的认知。

从土壤环境来讲，我们在前期建立了开发方面的人才体系，包括生产、临床等。但我们还在补齐的是研发，特别是早期研发。这是一个逐渐建立的过程。另一个土壤是研究机构。在微生物组方向上，我们的研究机构在国际上是走在相对前列的。

从资本环境来讲，去年到达了一个顶峰，今年进入了寒冬。虽然有一定的回暖，但短期内不会变得向去年那么热。它存在一个周期。

所以，对未知君来说，要做的有两件事。第一，是创新。创新是下一代生物科技的发展重点。所以，我们制定了平台和管线双轮驱动的发展模式。平台对我们来讲，就是要把 AI和BT融合好，能够更加高效、快速地产生更多的资源管线。

第二，在当下的资本环境中，如果像过去那样，不断大额融资，最后再考虑商业化，对公司来讲是一种高风险做法。所以，我们既要差异化创新，又要商业化落地。在商业化方面，首先是平台的合作，进行一定程度的开放和不同模式的合作；其次是进入临床阶段的产品，包括制剂和工艺，都可以进行相应的合作。

基于这两点，我们要做的是脚踏实地，仰望天空。这个天空就是国际化。第一步，研发国际化，吸引全球人才；第二步，临床国际化，想百济神州；第三步，商业化的国际化。