“魔法子弹”ADC，稳扎稳打还是孤注一掷？

作者：马瑞

抗体偶联药物（ADC）由单克隆抗体、连接子和载药三部分构成，ADC通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原，形成ADC-抗原复合物，然后通过网格蛋白（clathrin）介导的内吞作用进入细胞，使载药进入肿瘤细胞发生药力从而杀死肿瘤细胞。

ADC药物兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，同时因其定向释放的特性，安全性更加可控，是目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。

ADC药物的作用机理

来源：中金公司研究部

追溯历史，ADC并不是新生事物，相关的开发最早可追溯至20世纪。1913年，诺奖得主、德国科学家Paul Ehrlich首次提出ADC的概念，并将其描述为“魔法子弹（Magic Bullet）”。但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题，ADC行业发展坎坷，直到近几年才迎来快速发展。

ADC从1972年首次用于动物实验开始，经历了三代发展历程，构成要素不断迭代，药物治疗窗口不断拓宽。全球ADC临床试验数量也呈稳步提升趋势，2021年全球I期至III期的临床试验数量已达到136个。

第一代的ADC药物以Mylotarg为代表，抗体多采用鼠源或嵌合人源化抗体，连接子不稳定，载药的毒性较低且是随机偶联，因而有效性不高，毒副作用较大。

第二代的ADC药物以Adcetris和Kadcyla为代表，采用人源化抗体、毒性更高的载药，抗体的靶向性也更好，但随机偶联造成的脱靶毒性仍不可忽视。

第三代的ADC药物以DS-8201为代表，完全人源化的抗体、高毒性载药以及定点偶联技术的使用使得疗效更好，但高毒性载药所带来的可能毒副作用仍存在。

不同阶段ADC特性

来源：药融圈

有业内人士表示，ADC有望引领下一个十年的新药研发，市场潜力较大。

一、ADC技术壁垒更高，未来产品生命周期更好。

• ADC分子包括大分子抗体和小分子毒素两个部分，技术壁垒相较于单抗或者小分子药物更高，所以竞争格局也更好；

• 同时，多样的ADC技术平台有助于做出差异化的产品；

• 从长期来看，优秀产品的生命周期也会更好。

二、ADC的适用人群更广，潜在市场空间广阔。

• 首先已有多个靶点ADC药物显示出了泛癌种治疗的潜力，如靶向HER2ADC药物在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌以及尿路上皮癌等多癌种中疗效优异；

• 其次ADC药物可以通过其Bystander（旁观效应），在肿瘤抗原低表达的患者中起效，进一步扩展适应症人群；

• 最后，虽然现在ADC药物主要聚焦在末线治疗上，但是其也有往前线治疗推进的潜力。

三、在不同的开发阶段，ADC又有不同的关注重点。

• 对于ADC产品的跟踪，对于早期产品，主要关注产品的分子设计与公司技术平台，以及全球同靶点药物的临床进展;

• 对于临床阶段产品，主要关注安全性与疗效结果的披露，以及潜在license-out（对外许可）的可能性。

• ADC药物未来几年有望不断在新靶点，适应症以及安全性和疗效上做出突破，有较大的市场潜力。

通过下列数据依然可以窥见ADC未来市场潜力。

从研发层面来看，截至目前，全球已有14款ADC药物获批上市，且2021年全球销售额突破50亿美元。根据药智数据，全球ADC临床开发项目共471个，靶点主要集中在HER2（38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin18.2（9.9%）少数几个热门靶点上。

从适应症来看，95.17%的管线布局的适应症均是肿瘤，其次是自身免疫性疾病（1.75%）、细菌感染（0.66%）、湿性年龄相关性黄斑变性（0.66%）等。

从研发进度来看，目前绝大多数的研发项目均处于早期阶段。其中临床前占比46.78%，临床I期占比29.93%，临床I/II期占比7%，临床II期占比7.54%。

从资本市场来看，相比于传统疗法，ADC拥有无可比拟的优势，激发了全球的开发热情。为了进入该领域，ADC相关的BD交易无论是数量还是金额都直线上升。

2020年，Kadcyla在中国获批上市，开启中国ADC药物元年；2021年6月，荣昌生物（688331.SH）的维迪西妥单抗（商品名：爱地希）获得中国药监局上市批准，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。这是我国首个原创性ADC新药，据荣昌生物披露，维迪西妥单抗胃癌适应症上市销售半年，即贡献了8400万元的业绩。

截至2022年2月，中国处于临床前和临床试验中的ADC管线总计153条，占全球ADC管线总数的36.86%。还处于发展初期的中国创新药产业，拥有如此众多的ADC管线。原因有二：

一方面，必然存在跟风和过度投资。目前国内相当一部分在研HER2靶向ADC药物，是以罗氏上市多年的ADC药物T-DM1为蓝本开发，是T-DM1的me too类型产品。这就意味着这部分在研ADC管线还未上市就已经落后，其发展前景不容乐观。此前就已经有某上市公司因临床数据不达预期，砍掉进入临床III期的ADC管线的案例。

另一方面，量变引发质变，在庞大的ADC研发大军中，如果能依靠真正的源头创新、做出有实质临床获益的ADC药物，这部分企业必然将引领中国ADC药物的崛起。

事实上，中国的ADC药物研发公司，确实诞生了一些佼佼者，成功地在国际市场占有一席之地。

国内企业中，荣昌生物、云顶新耀已有ADC产品获批上市；恒瑞医药、东耀药业、科伦药业、信达生物、华东医药的ADC产品已经处于临床III期阶段。荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗，已分别于去年6月和12月获国家药监局附条件批准胃癌、尿路上皮癌适应症。目前，已上市的ADC共14款。

已上市14款ADC

来源：药渡

无可比拟的优势激发了ADC研发的全球热情，拥趸无数之下，药企该何去何从？

众所周知，肿瘤的发生和发展是一个高度异质化的过程，很难有一款产品可以覆盖所有的治疗场景和临床需求，目前已上市ADC药物，各有其优势和劣势。

有的具有更悠久的历史和药物使用记录，但是药物结构相对落后，高昂的价格也是惠及更多患者的障碍；有的在乳腺癌上有惊艳的前期数据，但是安全性还有提升空间，对于中国患者来说，药物可及性目前还存在不确定性；有的具有更为差异化的适应症布局，安全性数据更好，并且定价更低，进入医保后，对于国内患者来说价格的可接受程度要高很多。

另外，ADC是一个非常复杂的结构实体，CMC的可行性和难度对于最终能否开发出来一款成功的ADC药物起了决定性作用。对于ADC来说，不存在一款药物可以通吃绝大多数适应症，同时也不只存在一种研发范式。不同的癌种微环境不同，靶标不同，选用何种抗体、载药、连接子、连接方式都不可能照搬其他癌种的做法，ADC研发的根本原则就是立足于适应症本身，实现安全性和有效性的有机统一，尽可能提高患者的治疗窗口。

高度异质化过程及复杂结构实体，使得泛偶联时代虽然竞争白热化，但药企仍然可以走出一条差异化发展之路。充分发挥自身优势，遵循根本原则，使每一个产品都结合自身特点找准定位，覆盖它最擅长的那一部分临床需求，从而形成差异化竞争策略，最终造福病患。换言之，只要在某一点上取得“一招鲜”的突破，可能就会有“吃遍天”的惊喜。

时代风云变幻，任何选择或定位都将面临变数。我们要做的，不只是研发方面的深钻细研，同时还要考虑自己在赛道上的位置，是满满蓄力，稳扎稳打，还是剑走偏锋，孤注一掷，都需要每位创始人审慎考量。

参考资料：

1. 《泛偶联时代，火热的ADC如何引领创新药新浪潮》，药智网，2022-07-04;

2. 《中国ADC药物的战国争雄：谁是王者》，豹变官方号，2022-06-21;

3. 《医药年内跌超20%！“癌细胞克星”ADC有多厉害？会是止跌良药吗》，华夏ETF，2022-08-11;

4.《抗癌神药ADC成下一个PD-1？有药企狂砸百亿高价进场，全球超400个产品在研》，金融界，2022-08-23.