c-MET抑制剂佳音频传，药企布局火热

9月24日，北京浦润奥生物科技有限责任公司递交的“伯瑞替尼肠溶胶囊”1类新药注册申请获CDE受理。9月14日，该药被CDE纳入优先审评，用于具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

伯瑞替尼（Bozitinib）是一款小分子选择性c-MET抑制剂，在多种临床前c-Met失调的人类胃癌、肝癌、胰腺癌和肺癌细胞移植动物模型（CDX）和人源肿瘤移植小鼠模型（PDX）中显示出强大的抑制肿瘤作用。目前，该药已在国内登记7项临床试验，适应症涉及NSCLC、神经胶质瘤等。

2021年2月，伯瑞替尼被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗c-MET外显子14突变的NSCLC。2020年AACR会上已公布的该药治疗c-Met 异常晚期NSCLC的1期临床试验结果显示：在所有36例可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的ORR为30.6%，DCR为94.4%。

亚组分析中，在携带c-MET过表达、扩增或Ex14跳读变异的患者中，ORR分别为30.6%, 41.2%和66.7%；在携带c-MET过表达且伴随基因扩增的6例患者中的ORR为50%；在携带c-MET基因Ex14跳跃突变且伴随基因扩增的4例患者中，ORR达100%。

伯瑞替尼最初由Crown Bioscience研发，后由其剥离出的公司CBT pharmaceuticals与浦润奥生物合作研发，其中浦润奥生物负责在中国的开发，CBT负责除中国外的其他地区的开发。2021年12月，鞍石生物完成对浦润奥生物100%股权收购，将伯瑞替尼纳入囊中。

c-Met靶点介绍

c-Met，即细胞间质上皮转换因子，也叫肝细胞生长因子受体（HGFR），是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体超家族。当与配体——肝细胞生长因子(HGF)结合后，c-Met通过形成二聚体和近膜区域若干位点的磷酸化实现活化，激活下游的一系列信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、血管生成等效应。

研究发现，c-Met通路异常激活可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，最终驱动恶性肿瘤的发生和发展。据报道，c-Met信号通路在多种类型的实体瘤，如肺癌 、胃癌 、肝癌 、 乳腺癌 、皮肤癌 、大肠癌等中均存在异常调节的现象，并且在结直肠癌肝转移，口腔鳞癌的形成、生长 、转移，乳腺癌、卵巢癌和胃癌的侵袭、转移，以及肝癌、肺癌和胰腺癌等发生发展中发挥重要的作用。

c-MET通路异常激活主要包括MET14外显子跳跃突变、MET扩增和MET蛋白过表达3种类型，其中MET14外显子跳跃突变被认为是肺癌独立致癌驱动基因，在NSCLC患者中的发生率为1-3%，在肺肉瘤样癌患者中高达31.8% 。

c-MET抑制剂研发现状

据不完全统计，目前全球已经批准三款小分子c-MET抑制剂（即德国默克的Tepotinib（特泊替尼，商品名为Tepmetko）、诺华的capmatinib（卡马替尼，商品名为Tabrecta）、和黄医药的savolitinib（赛沃替尼，商品名为沃瑞沙/Orpathys））和一款c-MET靶向双抗（即强生的amivantamab（商品名为Rybrevant））。

其中特泊替尼最早于2020年3月被日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗携带MET14外显子跳跃突变的不可切除性、晚期或复发性NSCLC患者。

卡马替尼于2020年5月被FDA批准用于治疗携带MET14外显子跳跃突变的转移性NSCLC成人患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。

赛沃替尼于2021年6月被NMPA批准用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

Amivantamab是一款EGFR/c-Met靶向双特异性抗体，于2021年5月被FDA批准用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性的转移性NSCLC成人患者。

此外，目前全球还有多款在研c-MET抑制剂，详见下表。在研c-MET抑制剂药物类型多样，涉及化药、单抗、双抗、三抗以及ADC，适应症主要为实体瘤。

海和药业谷美替尼针对MET14外显子跳跃突变NSCLC的上市申请正在国内接受优先审查，据悉该药是一种新型、高效、高选择性口服MET抑制剂，其治疗MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC的ORR（客观缓解率）为60.9%，其中初治患者的ORR达66.7%，经治患者ORR达51.9%，而且该药对脑转移患者也有效。

艾伯维开发的Telisotuzumab vedotin进展也较快，是全球首个进入3期临床的c-Met靶向 ADC，由抗c-Met人源化单抗ABT-700、连接子缬氨酸-瓜氨酸和细胞毒素单甲基澳瑞他汀E (MMAE)偶联而成，今年1月被FDA授予突破性疗法资格，用于治疗晚期/转移性EGFR野生型、c-Met过表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的非鳞状NSCLC患者。

已公布的2期临床研究LUMINOSITY 结果显示：在EGFR WT非鳞状NSCLC患者中，c-Met表达高水平组ORR为53.8%，c-Met表达中等水平组ORR为25.0%。

EMB-01和MCLA-129均是EGFR、c-Met靶向双抗。

GB263T是一款针对EGFR和两个cMet不同表位的三特异性抗体，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变和cMet信号通路，下调EGFR与cMet蛋白表达水平，并有效诱导EGFR及cMet的内吞，目前处于1期临床。

2021 AACR上公布的体外试验数据显示：GB263T强烈抑制携带EGFR exon20ins的细胞系生长，并具有显著的ADCC效应，可以杀死携带有c-Met表达或扩增的EGFR突变的癌细胞。

结  语

整体来看，目前c-MET靶点已进入收获期，虽然已获批药物主要是小分子化药，但以c-MET为靶点的双抗、ADC也有望很快出线。而且，我国药企也积极深耕c-MET领域。期待随着企业的努力，越来越多元化的c-MET靶向药可以早日获批上市，造福更多患者。