预测 | 2023年值得期待的11项临床试验结果

2022年对生物制药行业来说是像是坐过山车，因为它面临着全行业的放缓和晚期临床试验的失败，以及众多创新产品的突破和监管批准。2022年，新冠肺炎持续破坏临床试验的几乎所有方面，即从患者招募到供应链。但尽管如此，2023年有望带来不同医学分支领域的许多新数据（表1）。

表1. 2023年需要重点关注的临床试验

本文记录了11位顶尖专家，就其未来一年内参与的顶级临床试验进行评价。

• Roger Albin：对于纯粹的科学问题和临床实践问题，艾塞那肽（exenatide）治疗帕金森病三期临床试验是一项非常有吸引力的试验。艾塞那肽最大的优势在于其本身是一种在老年患者人群中得到广泛应用的药物的重新应用。如果最终能够有一个积极的结果，这是一个可以真正应用于临床实践的非常实用的方法。

• 该药物在前期探索中具有合理的临床前数据和一些有希望信号的II期临床数据。而在帕金森氏症领域，尚未有一个动物模型能够提供真正的预测有效性，因此，艾塞那肽就极为可能是最好的选择。

• 正在积极探寻明确的结果，无论是积极的还是消极的，对于帕金森氏症的药物研发，同样重要。

罗杰·阿尔宾（Roger Albin），密歇根大学医学院神经学系神经学教授和运动障碍诊所的联合主任。

• 罗伯特·L·科尔曼：2023年，预计我所在领域最紧迫和最重要的即将到来的试验结果是来自ImmunoGen的mirvetuximab soravtan-sine（一款实验性ADC药物）。这项研究于2022年11月14日获得了FDA的加速批准，其依据是一项单臂试验的结果，该试验招募了106名铂耐药卵巢癌患者，这些患者的肿瘤具有叶酸受体-α的高表达，并曾接受过多达三种先前的治疗方案，其中至少一种包括贝伐珠单抗（Avastin）。

• 在加速批准的情况下，赞助商可以在FDA同意的适应症下销售他们的药物——即复发的铂耐药卵巢癌患者。为了使药物从加速批准转为常规批准，需要进行确认试验，以确认mirvetuximab soravtan-sine的总体安全性和有效性。在这种情况下，预计2023年初将有3期mIrASOl试验的初步结果。

• 该药物是抗体-药物偶联物（ADC）；ADC药物已经被用于治疗几种实体瘤和血液肿瘤，但这是首次用于卵巢癌领域。它将与伴随诊断的测试保持相一致性，该伴随诊断测试反映了临床试验中规定的肿瘤相关表达水平。

• 我们预计约三分之一的复发性铂耐药卵巢癌患者叶酸受体-α高表达。ADC领域正在快速扩张，2022年4月，trastuzumab emtansine（T-DM1）获批用于乳腺癌，但自从卵巢癌领域一种新的细胞毒性药物被批准以后，这已经过去了很长一段时间。在妇科肿瘤领域，这是 Tisotumab vedotin（2021年9月）用于治疗复发性宫颈癌患者之后，第二个获得批准的ADC药物。

• 现在我们在卵巢癌领域正在开发mirvetuximab soravtan-sine这款ADC产品。此外，其他几个ADC也正在开发中，如果成功获得批准，将在诸多疾病领域进行联合应用探索打下坚实基础。

罗伯特·L·科尔曼，美国肿瘤学研究所的首席科学官。

• Simone Spuler: 肌肉干细胞是唯一能够再生肌肉的细胞。在患有遗传性肌营养不良症的患者中，这些肌肉干细胞携带基因突变，但这些突变现在可以通过CRISPR–Cas9和其他工具进行纠正。纠正肌肉干细胞意味着肌肉可以重建，这在以前的这些肌营养不良症患者中是不可能的。

• 肌营养不良症是一类包含大约50种不同类型的疾病，将导致年轻人和儿童丧失行走能力，或呼吸能力，让他们常年需要坐轮椅。

• 我们正在研究能够重建的矫正肌肉干细胞，并在名为bASKet的试验中对此进行研究测试。在bASKet试验中，有两个主要问题。第一个是关于安全性的。我们希望患者不会发生任何使病情恶化的事情，例如编码肿瘤抑制因子的基因的激活。我们进行了各种临床前安全性测试，以排除这种可能性。

• 这些肌肉干细胞将产生新的蛋白质，其可能尚未被患者的免疫系统识别到，所以它可以攻击这种外来蛋白。

• 我们将以自体方式将修复后的细胞注射到患者体内，几个月后再进行检查，看看是否有新的肌肉生成。正在探寻的第二个问题是临床改善效果。这是监管机构要求我们做的事情。我们希望在2023年6月和7月开始治疗患者后的几个月内获得第一批数据。

Simone Spuler主导肌肉学临床试验和临床肌肉疾病的肌肉学研究小组，并在德国柏林Max Delbrück中心和Charité-Universitätsmedizin成立的联合机构的肌肉门诊进行。

• Karen Canfall：15年前首次推出的针对人类乳头状瘤病毒（HPV）的预防性疫苗，可以保护女性免受宫颈癌的侵害，现在大多数高收入国家的年轻女孩都可以接种。

• 随着时间的推移，更多在年轻时接受HPV疫苗的女性有资格接受宫颈癌筛查，而在已经接种疫苗的人群中寻找最有效的筛查方法是非常重要的。这项试验很重要，因为它是国际上第一项在大量接种HPV疫苗的人群中进行初级HPV筛查的随机对照试验。

• COMPASS试验还评估了二代HPV检测平台和分诊检测技术，有望提高HPV检测的总体性能。

Karen Canfall，澳大利亚癌症委员会癌症筛查和免疫委员会主席。

• Jordi Salas Salvadó：从未有研究表明，使用低能量的健康饮食和运动进行减肥和维持可以降低超重或肥胖人群患心血管疾病的风险。

• 在美国糖尿病患者人群中进行的Look AHEAD试验，在近十年的随访中，尽管在长期减肥的干预措施之间存在显著差异，但由于缺乏降低心血管事件风险和死亡率的有效性而停止。

• 我们假设，以减肥为目标并以传统地中海饮食为基础的强化生活方式干预计划是实现超重和肥胖患者减肥的可持续长期方法，并且所实现的生活方式改变将对心血管发病率和死亡率产生有益影响。

Jordi Salas Salvadó，西班牙Rovira i Virgili大学的杰出营养学教授。

• 奥拉夫·瓦尔韦德：2023年，我们将获得一种突破性、全口服、安全性的药物临床试验测试的完整结果，该药物用于治疗由布氏罗氏锥虫引起的昏睡病。

• 这种被忽视的寄生虫病也被称为人类非洲锥虫病，由哲蝇叮咬传播，导致严重的神经精神障碍。它在非洲东部和南部流行，进化很快，如果不治疗，可能在数周至数月内死亡。几十年来，该疾病流行国家的医生不得不使用美拉胂醇来治疗昏睡病，这是一种砷衍生物，其毒性使得高达5%的患者死亡。

• 我们的研究团队开始开发一系列改进的药物，并在2018年注册了非辛达唑，这是一种安全有效的用于治疗由冈比亚布氏杆菌引起的相关疾病的首款口服药物。

• 这项临床试验正在评估非辛达唑与现有药物美拉胂醇和苏拉明的疗效进行比较，以评估非辛达唑对布氏杆菌引起的昏睡病的疗效。全部结果将于2023年提交给欧洲药品管理局，我们预计将获得有利的结果。

奥拉夫·瓦尔韦德（Olaf Valverde），人类非洲锥虫病团队的临床项目负责人。

• Nicola Aceto：我的实验室对肿瘤转移感兴趣。90%以上的癌症患者在发生转移时死亡。这是一个尚未解决的大问题。

• 我们最近发现，转移主要是由循环肿瘤细胞簇（CTC）驱动的，循环肿瘤细胞是肿瘤细胞的多细胞集合体，从现有肿瘤中分离出来，在血液中循环，然后转移。这一发现也挑战了转移领域的传统认知，即转移是一次发生在一个细胞。

• 随着新技术的出现，我们终于可以研究患者和动物模型的血液样本，这使我们能够识别CTC集群。

• 我们还发现，有一些药物，如地高辛，能够分离这些细胞并溶解细胞集群，从而在临床前模型中有效阻断肿瘤转移。

• 为了验证作用机制，我们进行了小型的I期试验探索，即搜集晚期转移性乳腺癌患者的血液样本，当我们发现CTC簇时，我们给患者服用药物长达3周，在此期间，我们测量CTC簇的丰度和特征。

• 地高辛是一种用于治疗心脏病的知名药物，但它也具备这种减缓转移的作用。如果试验成功，我们预计将产生改进的簇解离分子，能够实现簇的完全溶解，并专门设计用于治疗癌症。这是下一个令人期待的目标：实现一种旨在阻止癌症传播的新型癌症治疗模式。

Nicola Aceto，苏黎世ETH的分子肿瘤学副教授。

• Allan Levey：2023年，我预计会看到更多关于lecanemab的同行评审出版物和数据，lecanemab为一抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体，能与可溶性Aβ聚合体结合，并且促进它们的清除。它具有改变阿尔茨海默病疾病病理，缓解疾病进展的潜力。

• Eisai于9月下旬宣布了莱卡单抗的大型全球3期Clarity AD临床试验的阳性结果。

• 我们在2022年11月底和12月初的阿尔茨海默病临床试验中看到了大量关于lecanemab的数据，2022年11日29日，《新英格兰医学杂志》发表了一篇具有里程碑意义的出版物。该出版物提供了大量数据供审查和独立的二次分析。

• 在阿尔茨海默病中，没有明确证明的疾病改善治疗方法（aducanumab已获得批准，尽管临床疗效不确定）。

艾伦·莱维（Allan Levey），埃默里大学医学院神经学系教授和主任，也是埃默里大学戈伊祖塔阿尔茨海默病研究中心主任。

延申阅读：文章发表时lecanemab还未获批，2022年1月7日，FDA加速批准由卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发的Leqembi（lecanemab）用以治疗阿尔茨海默病（AD）。lecanemab是近年来靶向β淀粉样蛋白的第二款创新阿尔茨海默病疗法，本次获批也代表在阿尔茨海默病治疗领域的又一项重要进展。

• Glenda Gray：2021年12月，我们开始了一项试验，在8个撒哈拉以南非洲国家的50多个研究诊所中招募了近14500名参与者。

• Ubuntu多中心3期临床试验将评估抗新冠肺炎mRNA-1273（Moderna）疫苗对感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的成年人的疗效或与其他增加严重新冠肺炎风险的合并症。这项试验将包括少数艾滋病毒阴性者。

• 在我们的研究中，将评估并确定免疫功能低下人群的感染和病毒清除特征。我们预计2023年的结果将表明，艾滋病毒携带者以及其他健康状况下的成年人，为防止面临严重新冠肺炎风险，需要多少剂量的疫苗。我们还期待获得的数据能说明感染过COVID-19病毒并因此可能具有一定免疫力的人是否需要与未感染者一样多的疫苗剂量。

• 我们还想知道原始的Moderna疫苗是否劣于新的二价疫苗（其中包括SARS-CoV-2变异株的刺突蛋白）。mRNA-1273与二价疫苗的直接比较应该让我们深入了解变体特异性疫苗的效用。我们希望，当明年公布这些结果时，对于HIV感染者，它们将有助于完善最佳疫苗策略和最佳治疗方案。

格伦达·格雷（Glenda Gray），南非医学研究理事会主席兼首席执行官。

• Luigi Naldini：我们都在等待镰状细胞病和地中海贫血基因编辑治疗的第一个长期数据。初步研究表明，基因编辑效率很高。关键问题是这些基因移植是否保持稳定。

• 我们可能很快就会在2023年看到由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals赞助的基因编辑多中心镰状细胞疾病试验的中期结果，这是一项针对严重镰状细胞病患者的单臂、开放标签、多中心、单剂量1/2/3期研究。

• 该研究正在评估自体CRISPR–Cas9修饰的CD34+人造血干细胞和祖细胞的安全性和有效性。参与者通过中心静脉导管接受这些细胞的单次输注。在不出现不良事件的情况下，验证移植物的长期稳定性和多克隆组成至关重要。最期待的结果是参与者至少连续12个月未经历任何严重血管闭塞危机。

• 除此之外，我们期待看到的是我们所称的 ‘writing back’ 基因的首次临床测试；也就是说，通过引入较长序列的编辑来纠正基因突变，这在临床上尚未实现。

路易吉·纳尔迪尼（Luigi Naldini），圣拉斐尔大学医学院的细胞和组织生物学以及基因和细胞治疗教授，也是意大利米兰圣拉斐尔Telethon基因治疗研究所的科学主任。

• Anssi Auvinen：围绕PSA（前列腺特异性抗原）标记物检测的证据充满了冲突，我们的目标是仅检测与临床相关的侵袭性前列腺癌，同时尽量减少对临床上不重要的低风险癌症的诊断，这些癌症可能构成过度诊断（这意味着即使未被发现和治疗，也不会进展）。

• 之前的一项试验显示，与其他癌症筛查项目相比，其益处是相当的。但我们希望在减少筛查危害方面，包括过度诊断和不必要的活检领域，能够提供更多的启示。

安西·奥维宁（Anssi Auvinen），芬兰坦佩雷大学的健康科学教授。

参考资料：

Arnold C, Webster P. 11 clinical trials that will shape medicine in 2023. Nat Med. 2022 Dec;28(12):2444-2448. doi: 10.1038/s41591-022-02132-3. PMID: 36581749; PMCID: PMC9798349.