默沙东、辉瑞相继推出新冠口服特效药，疫情防控迎来新节点？

目前，在预防感染和降低重症及死亡率方面，疫苗的作用仍然不可取代。特别是在部分国家和地区，人群的普遍接种尚未完成，疫情防护措施和民众认知也有待提升，疫情仍有进一步蔓延的趋势。

新冠口服特效药（Molnupiravir与Paxlovid），对于部分确诊患者能够起到很好的治疗效果，如降低住院率和死亡风险，但其尚不能完全代替疫苗接种。正如很多专家所言：口服特效药与预防性疫苗完全不冲突，实际上，打了疫苗再常备口服药预防是最保险的。

我们不能完全寄希望于口服特效药来终结疫情。但口服特效药的出现，大大地丰富了我们对抗新冠病毒的武器库。接下来本文将对新冠病毒的感染机制及潜在成药靶点进行梳理，并着重介绍辉瑞和默沙东的两款新冠口服药物的作用机制及临床试验结果。

 图1 SARS-CoV-2的感染机制及潜在治疗靶点 [1]

简而言之，抗新冠病毒感染的药物作用机制可以归纳为两大类，一类是阻止病毒和宿主细胞结合，如S蛋白和ACE2，也是单克隆抗体药物经常采用的靶点；另一类是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，可作用的靶点如3CLPro，PLpro、RdRp等。这些靶点也是潜在抗新冠病毒感染的小分子药物常采用的靶点。如Paxlovid是3CLPro抑制剂；Molnupiravir是一种核苷类似物，作用靶点为RdRp。

图2  Molnupiravir诱导RNA突变的两步模型 [2]

Molnupiravir是一种核苷类似物，在体内的活性形式是β-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸，SARS-CoV-2 RdRp错误地将其作为底物，在合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，即NHC会使病毒RNA复制掺入大量A和G，从而导致RNA产物发生突变。包含诱变产物的RdRp-RNA复合物的结构分析表明，NHC可以与 RdRp活性中心的G或A形成稳定的碱基对，这解释了该药物如何逃避校对并合成突变的RNA。

图3  SARS-CoV-2 Mpro的三维结构 [3]

SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的位点上具有100%的序列同源性，这意味着它也很可能对新冠病毒的3CL蛋白酶具有强力的抑制效果。辉瑞在PF-00835231的基础上进行了结构修饰，并做成口服药物，由此推动Paxlovid进入临床。

这项2/3期临床试验在非住院新冠患者中进行，患者在新冠症状出现3天内接受治疗。试验结果显示，与安慰剂组相比，Paxlovid将患者住院或死亡的风险降低了89%。在Paxlovid组，0.8%（3/389）的患者在28天内需要住院，对照组中这一比例为7.0%（27/385）。而且，在对照组中有7名患者不幸去世，Paxlovid组这一数值则为0。

作者：北北

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