CGT发展持续升温，论细胞制备工具在细胞药物质量提升中的价值

近年来，细胞与基因疗法在肿瘤治疗上取得了一系列突破性成就，整个细胞基因治疗行业开始大规模进入产业化阶段。对于中国而言，2021年两款国产CAR-T细胞治疗产品的相继获批，今年传奇生物/强生的BCMA CAR-T疗法产品西达基奥仑赛成功“出海”，大为提振了国内产业界对于细胞基因治疗行业发展的信心，也使得行业对于细胞基因治疗赛道的热情再上一层。

在此背景下，近期临港联合公司通过线上会议及直播的形式，举办了“数字江海 赋能未来·细胞与基因药物研发及过程质量管理线上专题研讨会”。本场会议吸引到了700多位相关领域包括专家学者、企业家、投资人等在内的各界人士参与，共同探讨了细胞与基因药物产业领域的发展与机遇。

中博瑞康创始人魏东兵作为本场会议活动的特邀嘉宾，在本场会议上作了题为“制备工具在质量提升中的价值”的专题内容分享，主要从细胞与基因药物成药管理的法规分析、细胞与基因药物制备特点、细胞与基因药物制备工具适配探讨等方面与参会人员共同探讨了制备工具在质量提升中的价值，介绍了细胞药物制备流程中的痛点和机遇。同时，作为数字江海入驻企业衷博瑞佳生物技术（上海）有限公司的创始人，魏东兵还分享了公司细胞制备智能工具家族管理设计理念和精髓。

为使读者更加方便地了解到该演讲的精华内容，动脉网对魏东兵总的精彩演讲作了不改变原意的编辑整理，以飨读者。

#01

细胞与基因药物成药管理的法规分析

对于CGT领域上游工具而言，市场需求主要分为两部分，一部分来自于药厂，一部分来自于医院。不同的市场需求方对于上游工具关注的重点不一。对于药厂（CGT/CGT CDMO企业）来说，他们更加关心工具的成本，工具的使用性能，工具的产能以及工具的性价比；对于医院制备中心而言，他们更在乎工具是不是经过了CFDA批准，更是相对容易操作，能否相对减少人员投入等等。

从法规上来看，各国对于细胞治疗产品的概念界定有所差别，相关监管法规也因国而异，但是所有的细胞治疗产品都必须满足在不同条件下的法规监管。因此，工具不是“自嗨”，而是要在一定的使用环境下才有价值。

中国细胞治疗法规发展历程

中国的细胞治疗药物法规发展了将近20年。尤其在经过魏则西事件之后，我国对于细胞与基因治疗药物的相关法规愈加清晰和严苛。具体来讲，在我国，包括干细胞、免疫细胞等体细胞需作为药品申报，应遵循的法规为2017年由前NMPA颁布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》。该文件重点指出：适用于按照药品进行研发与注册申报的人体来源的活细胞产品；细胞治疗产品的生产过程应遵从《药品生产质量管理规范)（GMP2010）》的基本规范和相关原则。

目前，我国对于细胞治疗的审批规定主要采用“双轨制”。一是以细胞药物的形式，按照药品监管模式完成临床试验，经由国家药品监督管理局及其下属部门（NMPA）审批通过注册上市。另一种则是作为细胞治疗技术，遵循卫生健康委员会及其下属部门（NHC）的相关限制性规定，在医疗机构实现临床技术应用。两种方式中，细胞药物归属于药监局管辖，主要针对申请临床试验的企业方，是以“药物上市”为目的导向；而细胞治疗技术属于研究者个人，隶属于卫生部管辖。

从细胞治疗药物领域过往法规的颁布情况我们可以感受到：细胞与基因治疗领域是一个法规出台非常高频、更新十分迅速的产业。不光中国是这样，全世界都是这样。

#02

细胞与基因药物制备特点

相比传统药物领域，细胞与基因药物领域在研发、生产、监管等多方面有诸多不同。

从生产工艺方面来看，和传统药物比较，细胞与基因药物的特点主要表现在4个方面的不同：一方面在于细胞与基因药物是个性化药物，批量小，自动化操作难；一方面在于细胞与基因药物个体差异大，产品质量一致性难；一方面在于细胞与基因药物的生产过程要求无菌操作，非最终灭菌的无菌产品，也不能无菌过滤，这是细胞与基因药物相较于传统药物最大的不同；一方面在于细胞与基因药物生产周期长。以CAR-T为例，它的生产工艺过程操作环节多且复杂（约70步），不仅质检项目多（多达25步）、质检时间长（30天左右），监控追踪要求也多（要求全程监控），面临的监管要求也十分非常严苛。

最终细胞成药质量的差异也体现在质量控制项目要素的差异上。细胞成药的产品质量控制项目要素差异包括：细胞本身的差异性、供体的差异性、获得方法的差异性、原材料的差异性、工艺过程的差异性、细胞终产品的差异性，这些差异性都决定了产品质量控制的差异性。

从细胞与基因药物工艺的质量管理体系上，我们也可看出细胞与基因药物与传统药物的区别所在。纵观FDA、EMA和CFDA 对于细胞与基因药物的cGMP要求，我们从中提炼出建立合规的包含六大系统的质量管理体系：质量系统(QA)、实验室控制系统（QC）、生产系统、机构与人员系统、物料系统、厂房设施及设备系统。

我们从《征求意见稿》中提炼出了跟细胞生产工艺风险控制相关的要求：包括细胞样品的来源，细胞使用方式及对受者的预处理，细胞暴露、培养的时间等等都与细胞产品的活性影响相关，都是我们需要关注的工艺过程中的风险点。

目前，细胞与基因药物产业的特点是产业各方一起向前奔跑、共同成长。整个产业对于细胞与基因药物研发、生产过程中的风险以及对其复杂性的认知，都是在逐步深化与发展中。

#03

细胞与基因药物制备工具适配探讨

就细胞药物的申药过程而言，每一个环节都是难点。对于企业而言，每一个环节的成功跨越都是一个里程碑。这里我们主要探讨细胞药物的工艺制备。

凡事都可以一分为二地看待。如果细胞药物的工艺制备流程中存在痛点，其实也代表给设备和工具研发制造以机遇。以CAR-T为例，其工具的制备活动包括原始的细胞原液材料的分离分选、储备制备，细胞激活，细胞的转染修饰，细胞的扩增，细胞原液的整理，细胞原液的制剂包装以及质控测试等。每一个环节都无一例外地存在痛点，这都给相应的工具、设备开发提供以机会。

但我们需要了解的是，适配才是合适的，但这恰恰是当下产业的痛点所在。由于细胞制备国产化工具缺失，我国细胞制备工具长期被国外企业垄断，供货时间长、价格昂贵、服务能力不足等问题长期困扰我国细胞和基因治疗企业。因此我们必须解决细胞制备工具进口垄断问题，实现国产替换。

那么我们如何研发适配的国产细胞制备工具？其实这跟研发药物有相同的地方，也有相通的地方。通过寻找关键点，寻找工艺的具体要求，完成适配工具的要点开发。

从国家颁布的细胞与基因药物成药的相关法规中，我们可以了解到，影响质量的工艺关键要求有些是跟密闭系统相关，要求高度的洁净和密闭；有些是要求高度的一次性地使用；有些跟污染相关；有些跟污染防控的应急措施相关；还有些和环境相关、和记录保存数据不可更改相关等。

不同时期的法规对不同流程环节要求的关键点有所差别。这就要求我们“工具人”要时刻跟上法规，注意细胞成药法规中对风险管控的要点所发生的变化。

#04

中博细胞制备工具家族管理设计理念

前面我们提到的种种，无论是国家对于细胞基因治疗药物的高标准法规监管，还是细胞与基因药物制备工艺的高难度和复杂性，都对上游工具的开发提出了相应的高要求。

中博瑞康细胞制备工具的设计理念，是“家族化管理”，旨在开发国产细胞与基因药物的细胞制备工具整体解决方案，解决当下细胞制备工具产业存在的痛点。

目前，公司已经推出了细胞制备工具家族化产品，覆盖设备、耗材、试剂，包括细胞自动分离、细胞自动培养、细胞自动洗涤、细胞产品自动程序化分装、细胞产品自动冻融复苏、系列GMP细胞管理耗材、细胞制备相关试剂等产品。不仅是中博瑞康CGT工具具有家族化的特点，在其他行业，我们也可以看到，当下流行的许多品牌，像小米，iPhone，华为，包括一部分自动驾驶汽车品牌，都逐渐走上了家族化。

目前，细胞与基因治疗产业还在发展初期，细胞与基因治疗产业上游工具还是一个较窄的专业门类，因此模块的灵动性特别适配当下的产业需求。前面我们已经提到，细胞治疗药物存在个性化、个体差异大、产品质量一致性难等问题。细胞治疗因人而异，因样本而异，一体化工具和工艺难以满足差异要求。

因此我们认为，基于现时的法规要求以及客户要求，通过实现标准模块与自定义定制互相衔接来替代一体化完成快速的产能建设，才是理想的细胞制备生产工具。这也是当下工业化中非常流行的理念。中博瑞康希望做细胞与基因药物行业的无缝连接的工具CDMO。

中博瑞康希望自己工具的精髓性质具有家族化、模块化、连续化、自动化、封闭式、数据化、智能化、专业化、标准化、可扩展和可定制的特点；不仅可以提升供应，加速转产，还可以优化我们的供应链，并最终优化我们的成本管理。公司的工具精髓，基于对法规的深入研究，基于跟市场的常年互动，基于对行业的多年认知沉淀。我们认为，工艺工具就是质量实现，工厂体系是工具家族的重要保障。工具，赋予质量翅膀。