浅析“细胞自噬”的发展之路与临床应用

作者：徐鹏  李欢  周俊

20世纪90年代，大隅良典带领其研究团队以酵母菌作为生物细胞的模板在研究细胞自噬的启动和进展过程获得重大突破，证明了酵母菌内存在细胞自噬现象，找到了识别和描述细胞自噬过程中重要基因的方法，并确认了细胞自噬机制上的15个起关键作用的基因。这些开拓性的研究成果为当今癌症和肿瘤的防治奠定了坚实的基础。

1.定义和现象

“自噬” ( autophagy) 一词来源于希腊语，即“自我吞噬”( self－eating) 之意。细胞自噬是真核细胞内广泛存在的一种高度保守的生命现象，是细胞在缺氧、饥饿等应激条件下通过自我分解受损、变形或失去功能的蛋白质和细胞器以维持细胞内环境的稳态和基因组稳定性的一种方式，有利于使细胞在生长或环境改变导致的应激和压力条件下获得生存优势。它既是细胞的一种自我保护机制，也是一种与凋亡并列的程序性死亡机制。自噬参与了机体多种病理生理过程，与细胞的生长、分化、凋亡甚至多种疾病的发生、发展密切相关。

2.理论发展历程

20 世纪 50 年代，比利时科学家 Christian de Duve 通过电镜观察到自噬体( autophagosome) 结构，并且在 1963 年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法。他本人也因为溶酶体的发现，在1974年被授予诺贝尔生理学或医学奖。

1997年，Yoshinori Ohsumi则克隆了第一个酵母自噬基因Atg1和LC3，推动了酵母模型下的自噬研究。

2001年，东京大学的生物化学与分子生物学教授Noboru Mizushima报道了Atg5的功能，这被认为是哺乳动物分子机制研究的第一环。

2003年，以酵母的自噬相关基因为标准进行了统一命名，以“autophagy”中的字母ATG命名，后面加数字以区分不同的基因。

2005年，密歇根大学生物化学家的Daniel Klionsky创办了第一本自噬杂志。

2016年，东京大学的研究团队发现了Atg13在自噬启动复合物中起到重要调节作用。

3.凋亡与自噬

细胞自噬和凋亡都是真核生物内重要的生理现象，与各种生理活动和疾病息息相关。从区别上来说，细胞自噬是细胞内的一种“自食（Self-eating）”的景象，而细胞凋亡（apoptosis）是“自杀（Self-killing）”的景象，二者共用相反的安慰要素和调理蛋白，但是诱发阈值和门槛不同。它们是由多条信号通路和多个关键信号分子共同调节的复杂过程，都能决定细胞的生存和死亡。自噬与凋亡拥有3种可能的关系：①自噬与凋亡的合作关系。它们通过合作来补充对方在导致细胞死亡过程中出现的缺陷而完成死亡进程；②自噬拮抗凋亡。自噬能调节相关凋亡蛋白从而使得细胞幸存；③自噬促进凋亡。自噬通过维持细胞内必要的ATP水平来诱导凋亡发生。

细胞自噬是继细胞凋亡后，生命科学领域的又一热门研究方向，文献数量在近年来呈爆炸式增长。

4.潜在临床价值

自噬与衰老相关

一些研究表明，自噬与细胞衰老密切相关，参与蛋白酶和自噬相关调节的BAG蛋白家族中BAG3/BAG1比值在复制性衰老时增高，且BAG3在细胞衰老时能介导自噬的激活。研究还发现在Ras诱导的细胞衰老进程中亦可观察到较高的自噬活性。其次是包括帕金森症在内的一些神经退行性疾病。

自噬与自身免疫性疾病

通过全基因组关联研究，自噬与自身免疫性疾病的遗传链接陆续被发现，这进一步表明自噬在类风湿性关节炎、Crohn病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发病机制中起一定作用。

自噬与代谢性疾病

自噬是脂代谢过程所必须的。特异性敲除自噬基因Atg7的肝细胞脂肪含量明显增加，ATG7重新表达后可以解除胰岛素抵抗和葡萄糖利用障碍。此外，细胞自噬的激活还能预防肥胖动物的代谢异常，避免出现由于高脂饮食引起的葡萄糖耐受不良、瘦素抵抗、血清中胆固醇和甘油三酯的水平升高等情况。

自噬与肿瘤发生

自噬对肿瘤的影响是双重作用。自噬基因如been1、atg4c、atg5/7缺失可能诱导乳腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、肝癌等发生。抑癌基因p53和ras癌基因均对自噬调控具有双重作用。

自噬与肿瘤治疗

自噬可以促进细胞（包括一些肿瘤细胞）在代谢应激中存活，这可能是放化疗耐受的机制之一。提示自噬抑制剂作为肿瘤的治疗靶点可能有效。目前有临床试验报道氯喹作为自噬抑制剂，可能提高放化疗的效果。也有研究报道，自噬标记物BECLIN1和LC3的水平与多种骨髓瘤的预后相关。

5.国内现状研究

国内在自噬领域的研究处于领先水平。中国科学院生物物理研究所的张宏是国际上第一个用多细胞生物做遗传筛选，找到了很多在酵母中不存在但在人类存在的新的自噬基因，最近发现这些自噬基因的突变会引起人类很多疾病。清华大学俞立在自噬和溶酶体再生方面，中科院动物所陈诠在线粒体选择性自噬方面，清华陈烨光在自噬和信号传导方面都有重要的工作，此外还有北医的朱卫国、中科院上海生科院胡荣贵、浙江大学刘伟老师等都有杰出的工作。

近几年来，国家自然科学基金资助项目中都不乏细胞自噬的身影。以2015年公布的自然科学基金举例来说。

6.展望

自噬是细胞基本的代谢过程，它能降解细胞内的蛋白质和细胞器，以最有效的方式重复利用这些成分，来维持细胞的生存和组织稳定。自噬过程的异常活跃或者抑制状态都可能导致疾病的产生。动态监测自噬的方法有助于疾病的诊疗。此外，适合体内使用的专一性的自噬调节剂、定向调节靶点都是以后深入研究的方向。随着研究的不断深入，自噬会为治疗代谢性疾病、神经退行性疾病、肿瘤以及免疫相关疾病提供新策略和新靶点。

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