裕策生物高志博：肿瘤新生抗原检测引领行业风潮

肿瘤免疫治疗在近几年发生了翻天覆地的变化，六款PD-1单抗在国内先后获批；两款CAR-T细胞治疗产品在全球获批；以及进展迅速的个体化肿瘤疫苗，这一系列变化带动着肿瘤免疫治疗从默默无闻到举世瞩目，也推动肿瘤免疫治疗伴随诊断崭露头角。

分子检测改变了疾病的分类模式，也推动了疾病治疗方法的进步。不同组织病理分型的癌症需要差异化的放射治疗方案和化疗药物，基于驱动基因突变的分子分型加速了靶向药物的精准应用，而免疫分型则将推动免疫药物、肿瘤疫苗和免疫细胞治疗更加有效。从PD-L1靶标检测开始，越来越多的肿瘤免疫治疗研究者们认识到免疫诊断对于肿瘤免疫治疗的重要性。肿瘤免疫诊断从肿瘤基因组、宿主免疫状态、免疫微环境等角度对肿瘤进行更加精准的分类，帮助医生更好的认识疾病，也帮助患者寻求最佳的治疗方案。

作为国内最早介入肿瘤免疫诊断的公司之一，国内可能没有哪家公司比裕策生物在这一领域更有发言权。2015年成立的裕策生物深耕于肿瘤免疫诊疗领域，尤其在肿瘤新生抗原检测上，已经积累了大量的数据和经验，并已经初步完成了产品转化。

在动脉网“2019未来医疗100强”数字病理与精准诊断论坛上，裕策生物创始人兼CEO高志博博士带来了以《肿瘤精准免疫诊疗现状与趋势》为题的精采演讲。动脉网在此演讲的基础上与高志博进行深度对话，探究肿瘤免疫治疗伴随诊断的未来究竟将在何方。

裕策生物创始人兼CEO高志博博士

在演讲中，高志博谈到，免疫治疗的逻辑大体上可以分为免疫正常化和免疫加强两类。在肿瘤免疫循环理论中，肿瘤免疫将经历新生抗原的释放、抗原呈递细胞以及T细胞活化、T细胞浸润、识别和杀伤肿瘤细胞等关键的步骤。

在整个免疫循环过程中，任何一个步骤出现问题都可能使免疫系统不能正常运转。所以让免疫正常化是实现免疫治疗的重要的途径，现有的PD-1/PD-L1抑制剂就应用了这一原理。个体化疫苗和细胞治疗则主要通过加强免疫来达到治疗的目的。

个体化免疫治疗产品面临三个关键的技术瓶颈：靶点选择、递送系统，以及解除免疫抑制微环境。“目前来看，PD-1/PD-L1抑制剂解决的核心问题就是解除免疫抑制微环境；在治疗产品研发端布局的企业，更多的关注如何构建有效的递送系统。裕策生物正在做的事情，就是在靶点选择方面，为这些企业和机构提供帮助。”高志博说。

肿瘤新生抗原

对于个体化诊疗而言，由突变产生的肿瘤新生抗原无疑是理想的目标靶点。相对于细胞中的其他靶点，肿瘤新生抗原在特异性和免疫原性方面均表现良好。而肿瘤新生抗原也在近两年，由于检测技术的突破，加之其极强的特异性，而受到了整个行业的广泛关注。

“肿瘤是由基因突变引起的一类疾病。其中肿瘤细胞与机体正常细胞在免疫上最明显的差异，就在于肿瘤新生抗原。由于基因组突变而新生的这部分多肽，是免疫原性最强的抗原。”高志博说。

目前为止在新生抗原的检测上，最大的难点在于相关的算法和流程的不完善。开发一个用于预测肿瘤新生抗原的生物信息学算法，尤其是在人工智能技术的介入下，最核心的需要有足够多的训练数据和验证数据，来证实通过算法确实能够找到在患者体内具免疫原性的新生抗原。

高志博认为，“新生抗原检测最大的挑战来自于验证缺乏标准、验证数据量有限。在有限条件下产出的检测结果，其准确性会比较有限，从而限制下游行业的发展。所以如果能够集中在像裕策生物这样的平台上面来集中验证数据，就能够帮助我们尽快把检测水平提高到国际一线的水平，真正实现工业级的治疗应用。”

肿瘤新生抗原研究已然成为了全球范围内的热点内容，但数据的缺乏仍然是新生抗原研究工作中的一大障碍。这一情况不仅限于国内，全球的肿瘤新生抗原研究者们都在寻找更多的数据来源。

在这样的背景下，国际肿瘤新生抗原筛查联盟TESLA（Tumor Neoantigen Selection Alliance）应运而生。裕策生物则是国内唯一一家深度参与了TESLA联盟工作的企业。

TELSA是一个国际化的新生抗原检测联盟，其成员包括国际顶尖院校、生物技术公司以及部分跨国药企。从黑色素瘤到非小细胞肺癌再到后续的其他癌种，TESLA已经进行了多轮相关的算法研究，裕策生物几乎全程参与了TESLA的研究工作。

TESLA有核心的医院提供病人样本，由中心实验室产出检测数据。各家机构会根据自己的算法提交相关分析结果，形成由20多家机构的结果组成的结果集合。然后联盟会统一再次对结果集合进行实验验证，基于相应的验证结果，再去评价各家机构的算法特异性和灵敏度。

通过这样的运作模式，TESLA在促进新生抗原研究领域的交流同时，也为新生抗原研究机构提供了数据支持。裕策生物则通过TESLA融入到了全球的新生抗原研究体系中，让自身的未来发展更加具有国际视野。

高志博告诉我们，裕策生物在联盟成立之前就已经开始从事肿瘤新生抗原相关的研究，加入TELSA，代表裕策生物目前跟全球最顶级的机构和企业技术水平在同一水平线上（TOP3）。能够在这样一个国际化的研究平台上立足，也侧面展现了裕策生物在肿瘤新生抗原检测方面的突出能力。

“裕策生物很珍惜这样一个国际交流的机会，并且也在与联盟密切的配合，希望能将联盟检测和验证制定的标准带到中国的市场上来。”高志博说。

PD-1单抗的伴随诊断目前以PD-L1为主要标志物。然而单一肿瘤免疫分子标志物敏感性和特异性不如靶向标志物，因此在近几年，包括TMB（肿瘤突变负荷）、MSI（微卫星不稳定）等在内的一系列标志物被开发出来，成为肿瘤免疫诊断中新的标志物选择。

“TMB在2019年初的时候被大家寄予了厚望，大家非常看好TMB可以很快进入临床。但是实际上后来曝出的一系列实验结果中，有的情况下TMB指标确实起到了一定的分选效果，但是另外一部分试验中TMB指标的表现却并不够好。”高志博说。

随着肿瘤免疫诊断标志物研究的不断深入，人们越来越清晰的认识到，无论是时下热门的TMB，还是已经获批的PD-L1和MSI，单一生物标志物的检测越来越不能满足肿瘤免疫治疗分选有效人群的需求。而多个标志物联用则可能在这一方面有更多建树。

因此裕策生物在产品设计中，广泛的覆盖了大量与肿瘤相关的多种标志物，除了几个热门标志物之外，HLA、TNB、耐药突变、超进展突变、肿瘤微环境中的淋巴细胞分布等都在裕策生物的产品覆盖范围之内。

YuceOne Plus^®肿瘤精准治疗全基因检测

裕策生物的检测产品YuceOne Plus^®最初在2017年完成时就已经把目前所有跟免疫指标相关的成熟指标、潜在指标统统纳入其中，并通过后期天梯计划真实世界研究数据的积累来验证产品性能和确定有临床意义的产品阈值。

基于在肿瘤新生抗原方面的研究，裕策生物提出了TNB（肿瘤新生抗原负荷）这一全新概念。TNB能够更好的反映在免疫过程中具体哪个环节出现了问题，病人能否突破其自身对免疫治疗的限制，以及如何精准的进行药物联用。TNB作为一项直接反应肿瘤表面抗原免疫原性的指标，一定程度上可谓是定义了免疫诊断的未来。

除此之外，裕策生物还在寻找和验证新的免疫治疗标志物，并已经有了阶段性的成果。这些标志物与TMB等相对成熟的标志物之间的联用，将可以更好的区分免疫治疗的有效人群。

“肿瘤免疫治疗领域对于标志物的探索目前正处在一个比较迷茫的时期。此前研究的标志物大大多针对单药治疗，目前还无法保证其在免疫治疗药物联用上的有效性。这也就意味着大多数的标志物可能都面临着未来将如何发展的问题。”高志博说。

尤其在肿瘤新生抗原上，虽然现在也有一些检测新生抗原的软件，但这些软件暂时只能应用于科研层面，实际的有效性表现并不够好。检测的准确性也是目前肿瘤新生抗原在临床上应用的关键瓶颈。

因此裕策生物作为具全球视野的肿瘤免疫诊断企业，有义务，也有能力推动国内肿瘤免疫领域的合作和发展。

裕策生物目前正在通过CDMO商业模式的推广，为国内的新生抗原研究机构提供上游的检测和验证服务。一方面，裕策生物用自己国际一流的技术帮助这些机构更好的认知肿瘤新生抗原，另一方面，研究数据集中在裕策生物的平台上，也能帮助裕策生物进一步完善迭代检测算法和模型。

目前，裕策生物已经与20多家临床机构和药企达成战略合作，并且有多项临床试验正在开展当中。

“天梯计划”是裕策生物在2017年推出的重磅研究计划，旨在通过和临床机构、药企的多方合作，推动中国肿瘤免疫诊疗的精准化进程。由北大医学部主任詹启敏院士出任天梯计划专家顾问委员会的主任委员，依托中国丰富的肿瘤免疫治疗临床资源，在深刻理解人体免疫系统与肿瘤细胞相互作用关系的基础上，借助基因组研究和生物信息学大数据分析、人工智能等技术，推动基于临床数据的肿瘤免疫治疗特异性抗原及生物标志物的开发和利用。

裕策生物希望能在免疫治疗的相关的生物标志物研究和开发中，能够扮演中心实验室的角色，通过天梯计划和国内的顶级免疫PI、大的药企根据临床上的应用，去采集标志物的相关数据，进而深入的探索这些标志物的临床价值。

在临床应用推广方面，裕策生物通过学术推广的方式尝试在国内顶尖的三甲医院推广自己的产品。医生群体对于肿瘤免疫治疗伴随诊断产品目前还比较困惑，而头部三甲医院的医生在专业能力上更强，对生物标志物的了解更深入，也更能理解裕策的产品能带来的临床价值。随着药品价格的下降和越来越多免疫药物在国内获批上市，很多免疫治疗的客户会随着免疫治疗的下沉而下沉，未来免疫诊断的市场空间还很大。

通过各项合作，裕策生物已经积累了大概3000例患者数据，其中最核心的部分来自与药企合作的队列性研究，也发现了很多有未来应用潜力的新标志物。

“裕策生物对标的一直是Personalis这家公司，他们给自己的定位是next generation immuno therapy partner，也就是下一代免疫治疗的重要合作伙伴。这也正是裕策生物想要做的事情，推动中国精准免疫诊疗的稳健发展，将是裕策生物持之以恒的发展目标。”高志博说