抗癌药的热门赛道——肿瘤免疫细胞

根据免疫细胞的不同，肿瘤免疫细胞疗法可以分为以下几种类型：TIL细胞、NK细胞、CIK细胞、CTL细胞、CAR-T细胞、TCR-T细胞。

1、TIL细胞是从肿瘤部位分离出的肿瘤浸润性淋巴细胞，在体外经IL-2等细胞因子扩增后产生，其表型以CD4T细胞和CD8T细胞为主，具有一定的肿瘤特异性和MHC限制性。就目前的研究看，TIL细胞只对黑色素瘤有强大的治疗效果，对别的肿瘤无效，局限性较大。

2、NK细胞的适用症与TIL细胞相比更广一些，其相关抗体已经运用于治疗黑色素瘤、肺癌和肾癌。NK细胞属于先天免疫系统，与T细胞不同，在发挥抗肿瘤效应前，不需要肿瘤特异性识别或者克隆扩增。因此NK细胞抗肿瘤的效果与受细胞表面上的受体相关。

3、CIK细胞是外周血单个核细胞经抗CD3单克隆抗体，以及IL-2、IFN-y、和IL-1α等细胞因子体外诱导分化获得的NK样T细胞，呈CD3、CD56表型。CIK细胞 增殖速度快,杀瘤活性高,杀瘤谱广,对多重耐药肿瘤细胞敏感，对正常人体细胞的影响小。

4、CTL细胞是机体特异性抗肿瘤免疫的主要效应细胞，其制备过程为：分离肿瘤细胞；调变肿瘤细胞：用直接导入方法或逆转录酶介导的转移方法向肿瘤细胞导入B7基因，并检测肿瘤细胞表达B7分子情况；诱导CTL:用调变修饰后的肿瘤细胞与效应细胞共培养，诱导高活性的CTL;分离CTL细胞用于临床治疗。

5、CAR-T细胞是对从患者自身血液收集的T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），CAR-T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。CAR-T细胞治疗已在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性，为免疫细胞治疗提供了新的解决方案，展示了巨大的发展潜力和应用前景。目前，CAR-T治疗主要由中美引领发展，中国的表现尤为突出，临床试验数量攀升迅速，已跃居全球第一。

6、TCR-T细胞疗法同CAR-T疗法一样，也是通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，TCR-T的原理是将患者的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）中，可通过限制性抗原识别杀伤肿瘤的T细胞提取，利用基因克隆技术获取其T细胞受体（T cell receptor, TCR）序列，再利用载体将该段基因转染至更多的T细胞上，使识别该抗原的T 细胞上万倍的增长。TCR-T来自于TCR，因此可识别来源于细胞核、胞浆、胞膜的各种抗原。目前多个相关研究正在开展，部分研究结果前景较好。

肿瘤免疫细胞疗法的优势主要有以下5点：

1、安全性：改造来自人体自身的免疫细胞再输回体内，没有毒副作用，人体也不会产生过激排斥反应。

2、针对性：免疫细胞可提取加工肿瘤抗原，呈递给特定免疫细胞，具有靶向产生特异性杀伤肿瘤作用。

3、持久性：免疫细胞在输注患者体内后立即执行其功能，半衰期约2周至一个月，回输同时可使患者体内产生记忆T淋巴细胞，长期存在于患者体内，一般可存活几年至几十年，当遇到相应刺激后，迅速在体内活化，杀伤肿瘤细胞。

4、全面性：重建和提高患者全身的机体免疫功能，全面识别、搜索、杀伤肿瘤细胞，有效防止肿瘤的复发和转移；

5、适应症广：免疫细胞对于血液、消化、呼吸、泌尿及生殖等多个系统肿瘤细胞均有杀伤作用，抗瘤谱广，并能消灭对放、化疗不敏感及转移的耐药肿瘤细胞。

癌症的特异性：根据2020年Nature Reviews Cance的《A compendium of mutational cancer driver genes》研究报告显示，目前已知有568个癌症驱动基因，每种基因又有着不同的突变亚型，针对所有的癌症基因都去开发相关药物并不现实，因此现有的疗法只能覆盖很有限的患者；

替代通路：细胞内可能存在一些替代通路，即使完全抑制了驱动基因产物，仍然不能有效地控制癌症进展；再次，不是每个靶点都可以找得到好的药物分子，即使引入别构抑制剂和蛋白降解剂，仍然会有一些靶点无法找到理想的药物；

突变失效：肿瘤细胞在经过一段时间治疗后容易发生突变，突变后进行过基因改造的免疫细胞就无法识别到有效的靶点，增加突变耐药的风险。

但如果药物机理跳出具体的分子突变亚型，转而去调控某一大类的机制机理，那它就不会被基因层面的突变分子亚型所局限，也不会有驱动基因新增突变耐药的问题。