以艾美疫苗为样本，看中国mRNA技术如何异军突起？

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炙手可热的mRNA

因为新冠疫苗为人熟知的mRNA技术，作用领域可不仅限于疫苗，还可以应用于创新药研发等等。

1月6日，《Science》上发表了一篇论文，阐述的是“mRNA注射可在体内直接制造CAR-T细胞”，该观点引发行业热议。原因在于，若mRNA技术可行，意味着CAR-T疗法的高成本时代将一去不复返，确实值得期待。

关于mRNA技术的治疗潜力，可以参考海外头部玩家的布局。比如，因新冠疫苗而名声大噪的BioNtech，将其布局概括为今天、明天、未来三个阶段：

“今天”对应新冠疫苗，“明天”对应取代传统药物的产品，“未来”的布局，指的是mRNA扩展到自身免疫、再生医学等更广泛的治疗领域。

国内的头部玩家们也是如此。比如艾美疫苗，不仅是国内唯一一家拥有mRNA平台技术，且其mRNA新冠疫苗已经完成I期临床。

除此之外，艾美疫苗的mRNA狂犬疫苗和呼吸道合胞病毒，也将于今明两年陆续进入临床阶段。与此同时，根据招股书，公司目前还正在开展针对肿瘤和法布里病的临床前研究。

显然，mRNA技术的想象空间是无限的。这一点，是由其技术特点决定的。

mRNA的中文名称为信使RNA，其核心工作是传递信息：在细胞里，它将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂，指导蛋白质的合成。简单来说，mRNA传递的是合成蛋白质需要的“施工图”。

这正是mRNA技术无所不能的核心原因。众所周知，在我们人体内，各类蛋白质才是能够左右表象的物质，例如抗原、激素。这也意味着，理论上我们可以设计mRNA药物或疫苗，让人体细胞制造相应的蛋白质，以起到治疗或预防效果。

更重要的是，mRNA技术的魅力，不仅限于此。与传统疫苗或药物研发相比，mRNA技术具有研发、生产周期更短的特点。

核心原因在于，mRNA疗法的研发，只需提取相应的基因序列即可。在基因组学技术发展极为成熟的当下，这是非常容易的事情。与此同时，mRNA生产也都是化学反应，周期短而且质量高度可控。

艾美疫苗的mRNA新冠疫苗，从基因序列获得到制备出疫苗样品，仅用了10天。这也是在病毒不断突变产生免疫逃逸的情况下，mRNA疫苗被看好的原因。

在讲究效率、唯快不破的医药行业，mRNA技术拥有得天独厚的竞争优势。也难怪，马斯克会将mRNA技术称之为，人类医学的未来。

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脱颖而出的一把密钥

尽管mRNA疗法看上去很美，但要想顺利落地难度不小。

因为mRNA可不是一种可以就被轻易驾驭的物质，这种物质极容易被皮肤和空气中的RNA降解酶破坏。

即便mRNA能被稳定提取并注射到动物体内，它也会引起一系列免疫反应，就像是身体在对抗病毒入侵一般。在体内存活都难，更不要说用它去治病了。

任何一家从事mRNA技术研发的公司，要想在这一领域有所作为，首先要拿到的一把密钥就是，mRNA序列的修饰技术，俗称“加帽”。

修饰技术，也是BioNTech和Moderna这两家公司脱颖而出的关键因素之一。国内关于mRNA的研发虽较海外起步晚，但在技术追赶层面并没有落后太多。甚至，国内头部公司并未囿于传统技术层面，而是不断追求突破与创新。

典型如艾美疫苗的“一步法”。所谓“一步法”，是相对传统修饰技术而言。

传统方法需要通过两至三步，才能得到成熟的mRNA：首先通过DNA转录，获得mRNA；然后使用五端帽进行“加帽”，才能获得成熟的mRNA。这个过程中，加帽效果不稳定，成功率难以控制。

而艾美疫苗利用T7酶和鸟苷酸之间的亲和力差异，将DNA转录和mRNA“加帽”合二为一，一步生成成熟的mRNA，稳定性、成功率更高。根据招股书，其加帽率达到95%，纯度超过99%。

正是得益于一步法，艾美疫苗的mRNA新冠疫苗展现出较好的免疫效果。

根据一期临床数据分析报告会，中科院武汉病毒所对一期临床mRNA免疫复合血清进行中和抗体测定，结果显示，成人低剂量组第56天的中和抗体滴度（GMT）为576.6，成人中剂量组第56天的GMT为1591.2，成人高剂量组第56天的GMT为845.7。

一般来说，GMT数值越大说明疫苗免疫原性越强、意味着保护力越高。作为对比，我们可以简单看一下其它产品一、二期临床数据（非头对头比较，仅做数据参考）。腺病毒5型平均中和抗体是18.3；天坛生物灭活疫苗平均中和抗体是23.8；mRNA疫苗方面，辉瑞在300上下，Moderna则是650左右。从数据来看，艾美疫苗的mRNA新冠疫苗，无疑在有效率方面会有潜在的优势。

免疫效果表现较好的同时，艾美疫苗的mRNA新冠疫苗安全性也没有落下。由于mRNA超高的纯度，降低了杂质含量，带来了安全性的提升。一期临床中，高、中、低三个剂量组受试者，均没有发生三级以上的不良事件，也没有发生SAE和特别关注的征集性的不良事件。而根据三期临床数据，辉瑞mRNA新冠疫苗大约有2%的三级及以上的副作用。

在新冠疫苗是持续性需求的情况下，艾美疫苗的mRNA新冠疫苗值得期待。

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突破“卡脖子”技术后的无限可能

艾美疫苗研制的疫苗数据亮眼，还得益于公司在递送系统端的改进。

所谓递送，是指如何将mRNA成功送入细胞质。

通常mRNA的大小为300-5000kDa，属于大分子。在不破坏细膜的前提下，进出细胞的唯一路径只有胞吞作用。在此之后，吞入的胞外物质会被运送至溶酶体消化，从而释放其中的小分子物质。

基于此，为了让mRNA能够完成转录和翻译，就必须让mRNA逃离与溶酶体结合的命运。也就是说，运送mRNA的载体必须能够进入细胞质，而且还需要在与溶酶体结合前发生破裂，释放出其中的mRNA。

这一背景下，“载体”应运而生。从两款已上市的新冠mRNA疫苗来看，它们均采用了脂质纳米粒（LNP）技术，这也是目前公认的主要递送手段。

艾美疫苗采用的是自主研发的“改良版”LNP技术。通过查询发明专利资料，可以看到，公司发明的脂质纳米颗粒，通过加入阳离子脂质，有效降低了大颗粒数量，纳米颗粒粒径85纳米左右并且分布极其均匀。根据招股书，其纳米颗粒分散系数小于0.1，更加符合体内递送的要求。

加入合理配比的阳离子脂质，还可以显著提高mRNA在脂质纳米颗粒中的封装效率。根据招股书，这一数字高达95%，使得制剂稳定性更好。

以上两大特点使得综合递送效率提升，最终带来更好的免疫效果。

根据公司开展的小鼠试验，虽然含不同阳离子脂质纳米粒子（实施例1、实施例2和实施例3）的核酸疫苗均可超过免疫达标线，但是其中LNP(DOPS)能够更显著地提升免疫效果。

得益于此，艾美疫苗的mRNA新冠疫苗的数据亮眼。不出意外，这也将延续到公司其它mRNA研究领域，提高公司mRNA技术研发的确定性。

正如前文所说，对于mRNA技术来说，除了修饰技术，必不可少的另一关键技术就是递送系统。

不过，如此重要的技术，却几乎被一家加拿大医药公司Arbutus垄断。

“mRNA国际三巨头”CuerVac、Moderna、BioNTech中，仅有Moderna拥有自主研发的脂质纳米颗粒技术，CureVac和BioNTech的LNP技术均为许可引进。而Moderna研发的技术，也被Arbutus指责：侵权。双方展开了激烈的专利大战。

全球范围来看，能够真正在递送系统领域不被“卡脖子”的企业不多。从这一点来说，艾美疫苗的硬核属性和稀缺性，无疑值得关注。

总结

作为全球瞩目的创新技术，mRNA技术不仅承载着疫苗行业技术的创新的使命，也肩负着在医学领域持续突破的重任。

虽然在创新药研发领域，我国还相对落后，但在mRNA领域与海外玩家同台竞技的可能性不小。毕竟，头部玩家或多或少都有自己的技术特点和优势。而艾美疫苗在mRNA最为核心的技术层面，均有所突破。这也是其核心看点所在。

当然，任何一项新技术的发展与落地都需要经历漫长的周期。mRNA疫苗及其它核酸类药物的研发同样是一条充满艰难、挑战之路，但对于已经掌握关键技术的公司来说, 一旦抓住机遇便可迅速嬗变。

艾美疫苗作为国内第二大疫苗企业，疫苗生产、商业化能力早已得到充分验证。这意味着一旦mRNA疗法落地，将为其带来无限可能。