“冷门”氘代药物，未来能走多远？

氘代原理示意图

利用上述氘代氢的特性，可以在不损失药物活性的前提下，通过改善其药代动力学特征和代谢谱等，最终达到降低给药频率或给药剂量、减小药物不良反应等目的。

通过一些已成功验证的氘代药物可以总结其以下几个优势：

一、增加药物暴露量。全球首个获批氘代药物氘丁苯那嗪，是丁苯那嗪的氘代化合物，用于治疗亨廷顿舞蹈病。氘代后，药物的半衰期从2~8小时延长至9~10小时，给药剂量和给药频率均下降，且毒副作用减轻。

二、减少特定代谢产物，改善代谢谱。抗抑郁药帕罗西汀在体内可形成高活性

的卡宾，卡宾可增加主要经CYP2D6代谢的药物在体内积蓄的风险，帕罗西汀的双氘代化合物难以被CYP2D6氧化，由此明显减少卡宾的形成，解除帕罗西汀与其他CYP2D6代谢药物间的相互作用。

三、降低首过效应，增加口服生物利用度。右美沙芬的肝首过效应较强，在体内经CYP2D6快速代谢为去甲基代谢产物，单用右美沙芬口服生物利用度较低。临床试验阶段药物AVP-786是右美沙芬的氘代化合物，在体外实验中，AVP-786经CYP2D6的代谢速度相较右美沙芬降低了3~5倍，其改善了口服生物利用度。

氘代丁苯那嗪结构式

是不是所有含氢原子的药物都能被氘代？答案是否定的。

并不是所有的药物都适用于使用氘代技术做进一步优化，如果药物的清除不是通过药物的代谢，则不适用氘代技术。还有，药物分子进行氘代后有可能会发生代谢途径的转移，即通过全新的代谢途径进行代谢，可能导致潜在的毒副作用。

此外，在临床前动物研究中的氘代效应与临床研究中的相关性难以确定，是氘代药物开发中面临的最大技术挑战。

即便如此，在日渐成熟的技术发展下，还是有越来越多的药企投入到了氘代药物的研发中。

二是在药物新分子中引入氘原子，得到全新的化学实体。该类氘代药物开发策略主要是在药物分子筛选阶段将氘取代作为药物发现的手段或先导药物优化的手段之一，目标在于研发First-in-class新药。

现在已上市和在研的氘代药物还是以Fast-Follow为主。

以泽璟制药为例，其核心产品多纳非尼于2021年6月在国内获批上市，是首个国产氘代药物。

而多纳非尼便是在索拉非尼的基础上改造而来的氘代药物。通过两者的结构式可以清晰地看出，两者的区别仅在于最右端的氨基甲烷。索拉非尼氨基甲烷上的氢原子，在多纳非尼的结构中，被替换成了氘原子。

多纳非尼与索拉非尼结构式比较

泽璟制药另外一款在研产品杰克替尼系尚未上市的药物Momelotinib的氘代物；海创药业的核心产品HC-1119系恩扎卢胺的氘代物。

当然，First-in-class也不是没有。BMS开发的TYK2抑制剂BMS-986165就是一个使用氘代技术的原创新药。BMS-986165通过高通量筛选得到苗头化合物，通过引入氘以及进行了结构优化，最终得到先导化合物并进一步推进研发进程，目前尚在临床开发阶段。

截至目前，在国内，除了泽璟制药和海创药业，泰基鸿诺子公司浙江同源康医药股份有限公司已开发出两款氘代药物，分别为TY-9591和TY-302；正大天晴也在氘代药物领域有所布局，其抗丙肝药物TQA-3326(达卡他韦氘代衍生物)早已进入I期临床状态，不过目前未有更进一步的临床动态。

全球知名跨国巨头药企如辉瑞、诺华、默克、阿斯利康、罗氏、礼来及BMS等也开始应用氘代技术研发新药。

不过，影响氘代药物的研发热情，技术外因素才是关键。

不过，除非原研药公司合成并保护了具体的氘代化合物，否则氘代化合物仍具有一定的专利空间。

在满足新颖性和实用性的前提下，氘代化合物可专利性的核心在于相对于原药物具有显著的优越性。只要做到这一点，就能很大程度上满足专利审查中对创新性的认可，从而获得授权。

例如，海创药业通过氘代药物平台发现的氘代Capmatinib化合物已经获得了中国专利局的授权，而Capmatinib是c-Met抑制剂，目前已经在美国上市。

另外，开发新的适应症，也能获得用途专利授权。专利根据权利要求的类型分为产品发明专利和方法发明专利，其中用途发明专利属于方法发明专利的一种。对已有药品，任何单位和个人均可以在剂型、给药方式、生产工艺、新的用途等方面持续开展研发和创新，并根据创新成果申请专利。

不过，市场对氘代药物创新性的信心仍然不足。

美国老牌氘代药物Concert公司，成立于2006年4月，2014年在美国纳斯达克上市，目前其市值不过1亿美元出头，远远低于其中国同行的市值。

泽璟制药拥有第一款上市的国产氘代药物，似乎也没激起资本市场的强烈反应，目前的股价距离破发就一步之遥。

所以可能对于氘代药物，真正有前景的，不是那些Fast-Follow的创新，而依然还是从底层创新的First-in-class产品。