从Payload开始做精细化设计，中国的ADC离第一三共还有多远？

自1913年，诺贝尔奖得主Paul Ehrlich提出使用抗体靶向治疗疾病的“魔术子弹”（magic bullet）概念以来，ADC（antibody-drug conjugate,抗体偶联药物）的研究历史已过百年，技术几经更替，赛道起伏跌宕。近几年，ADC赛道在历史的车轮中又迎来了它的高光时刻。

从市场体量来看，根据《Nature》预测，2020年以前全球范围内上市的10款ADC产品到2026年销售总额将超过164亿美元。国内ADC市场在2020年启动，预计2024年及2030年分别达到74亿及292亿人民币的规模，2024年至2030年复合年增长率为25.8%。

从发展趋势来看，根据智慧芽（PatSnap）发布的报告预计，全球ADC赛道创新已逐步进入黄金发展期，ADC已成为全球创新药企布局的重点方向，未来3-5年可能会迎来新的高峰。

在ADC这条黄金赛道火爆的同时，也有不少人关注它是否会成为下一个肿瘤免疫疗法？会像PD-1/PD-L1抑制剂一样内卷吗？面对靶点扎堆的现状，初创企业又该如何形成差异化竞争获得一席之地？带着这些疑问，动脉新医药采访了ADC新药开发企业百凯医药（BiOneCure）。看这家初创公司如何突破行业痛点，在芸芸企业中脱颖而出。

范围更广，技术更新

协同作战，而非内卷

根据Insight数据库统计，截至2021年12月29日，全球共有408个ADC处于不同研发阶段，约有300个ADC披露了靶点。其中热门的靶点有HER2、CLDN18.2、CD19、FRα、CD33、ROR1、CD70、CD276、IL3RA、DLK1等，每个靶点有数个到几十个产品在开发中。

简短的几行文字，透出ADC近年来的火爆。随着ADC技术的不断迭代，市场的不断攀升，项目愈演愈多……催生出人们的疑惑：ADC是否会像PD-1/PD-L1抑制剂一样内卷？

“ADC跟肿瘤免疫疗法领域的新药开发有很大区别。”百凯医药CEO兼联合创始人包海峰博士告诉动脉新医药。

包海峰博士解释道：“首先ADC药物开发有很高的技术要求，分子设计也更复杂。除了抗体，ADC还涉及细胞毒素，linker，以及linker和抗体的连接方式。不同的靶点，细胞毒素，linker所组成的ADC都有各自不同的特点和作用活性。细胞毒素从本质上说是化疗药。我们知道治疗不同肿瘤使用不同的化疗药，而同一种化疗药也可能治疗几种不同的肿瘤。同理，即使同一靶点但不同毒素的ADC，可以有不同的肿瘤适应症、病人亚群和治疗效果。所以，ADC药物的差异化除了抗体靶点还取决于细胞毒素。”

包海峰博士继续谈道：“近几年中国有越来越多的生物制药企业进入ADC研发，我看到的不是竞争或内卷，而是越来越多的机会和助力。新药开发的一些领域，像以前的抗肿瘤血管生成或是现在的肿瘤免疫治疗，需要扎实的基础研究来充分理解相关的生理病理机制（理论）作为药物研发的保障。国内生物制药企业目前还处于积累和追赶的状态，离做出开创性的真正的first-in-class药还有一段路要走。而ADC不同，其抗体和毒素的作用机制都已比较清晰，难点是在技术方面进行突破，这是我国企业比较擅长的。

“所以我觉得在新药研发中，中国企业最有可能也是最快能走到世界前沿的会是ADC领域。一个很好的例子是日本的第一三共，以前在ADC领域也可以说是默默无闻，开发出DXd后一跃成为ADC新药研发的领先者。更多的企业加入ADC领域意味着能把各自的经验和特长带进来，使国内的ADC综合研发能力越来越强， 而且开发者之间相互合作一直是国际上ADC产品开发的主流。”

另一方面，内卷的前提是这个赛道已有诸多产品成功上市，或者是该赛道的技术壁垒已被打破。就PD-1/PD-L1而言，抗体开发的技术已较为成熟，企业间的开发差异较小，靶点成为唯一区别因素，所以容易内卷。从产品差异化角度来讲，ADC同时涉及到多个维度，靶点，抗体，小分子毒素， 连接子，连接方式都千差万别，所以很容易实现差异化的开发。从技术壁垒角度来讲，很显然现阶段ADC还存在诸多未解决的技术难题，在研ADC产品中只有很少数能走到最后成功获批上市，离内卷更是有一段距离。

从上述几点不难看出，ADC将拥有无穷大的实际应用场景，以及不内卷的未来行业发展。

新药成功率尤其是临床成功率一直较低，怎样提高ADC开发成功率？

在追逐差异化市场、“不内卷”的同时，怎样提高新药研发的成功率也是业内经久不衰的话题。由于国内的药物开发以前以仿制药为主，现在逐渐转向me-too和Fast-follower， 所以药物开发成功率一直相对较高。随着创新成分越来越多，失败率会越来越高，企业会更重视怎样在创新的同时提高新药开发成功率。

根据Biotechnology Innovation Organization、Informa Pharma Intelligence、QLS联合发布的一项报告显示，过去十年（2011年至2020年），药物开发项目从1期临床到获得美国FDA批准上市的成功率平均为7.9%。毫无疑问，像ADC这类对技术要求较高的新药，其研发成功率更低。

“新药的开发不仅是一个技术性难题，更是一个系统性工程，尤其是像ADC这类技术要求高的新药。”包海峰博士谈道，“一个药物从早期发现到后续的临床前研究、临床试验直至获批上市，是一个复杂又交叉的系统性工程。想把一个创新药顺利做成功需要在药物开发的每一步都尽量做到极致。百凯医药非常的幸运，在新药开发这个系统工程的关键环节均有经验丰富的核心科学家‘驻守’。”

目前，百凯医药核心团队主要包括七位科学家。七位科学家组成了交叉互补的科学家联盟，每个成员拥有至少15年新药开发或相关领域的工作经验，多数曾在安进、辉瑞、阿斯利康等药企巨头担任过技术中坚职位，负责过新药项目的开发。核心成员彼此认识多年，具有较强的默契和执行力。基于团队的努力和配合，百凯医药以新药研发的思路进行管线的布局：找到问题，理解问题，解决问题。

针对如何提高研发效率和增加新药成功率，传统制药巨头阿斯利康提出“5R研发框架”，分别于2011和2018年发表在《Nature Review Drug Discovery》。“5R”即正确的靶点、正确的组织、正确的安全性、正确的病人和正确的商业潜力。百凯医药的多名管理人员曾在阿斯利康工作并直接参与过5R原则的确定和执行，所以百凯医药的新药研发策略深受5R原则影响，非常重视转化科学的应用。

包海峰博士介绍道:“在研发BIO-106时，为了确定正确的靶点-疾病关系，我们测定了上百例病人肿瘤样本，发现Trop-2不仅在多数肿瘤中过度表达，而且呈现均匀化表达模式；同时Trop-2在正常组织像皮肤粘膜也有较高的表达。所以BIO-106的分子设计特别强调了降低对正常组织的损伤。为了确定正确的病人，我们做了所谓的'Phase 0'试验，筛选出一系列对BIO-106敏感的肿瘤类型，这也大大帮助了BIO-106在临床中区别于其它Trop-2 ADC的差异化开发。此外，为了更准确的预测临床有效剂量，进行了动物模型中的PK/PD modeling研究。”

包海峰博士表示：“我是5R策略的坚信者。从2004年进入转化医学领域，在近二十年的工作中，目睹了很多个通过转化科学研究帮助药物开发的例子，也亲身经历过转化科学研究成果挽救了本可能失败的新药开发项目。所以在BIO-106研发中百凯医药愿意花费数百万元进行一系列转化医学相关的研究，也相信这些研究结果会帮助我们的项目更顺利地走向成功。”

Payload技术平台是核心，首个项目获批美国临床

百凯医药目前已成功自主研发出不同类型的新型Payload（有效载荷）技术。ADC龙头第一三共正是基于对Payload技术的研发和突破，成为了ADC领域现在的领跑者。百凯医药药物化学负责人兼联合创始人刘定国博士讲解道：“我们认为ADC药物的开发重点是Payload平台，它是ADC创新的基础。”

刘定国博士继续讲道：“在百凯医药平台开发中，特别注重低毒性/高DAR值平台和具有新作用机理（MOA）的Payload技术平台的开发探索。低毒性/高DAR值ADC药物具有更宽的治疗指数，对ADC药物能否在临床上成功使用起到至关重要的作用。而新作用机理Payload能增加目前较有限的ADC毒素类型的多样化。”

基于技术平台，百凯医药目前建立了不同靶点的ADC管线，适应症聚焦于实体瘤和血液瘤两大领域。

今年3月，百凯医药的核心ADC项目BIO-106 Ⅰ期临床试验申请（IND）获得了FDA批准，这直接验证了百凯医药的技术平台具有临床可及性。获批当日，百凯医药在美国的临床研究也同时正式启动，体现出百凯医药团队的高执行力。

BIO-106是中国生物医药界目前在美国进行临床试验的第二个以TROP-2为靶点的ADC产品。百凯医药根据TROP-2的病理生理表达特性进行了特异性设计，并采用自主研发的Payload技术，使BIO-106具有更佳的治疗窗口和安全性。这标志着百凯医药已从技术平台创新转入了临床开发的新阶段。后续三年里，百凯医药将保持每年推动一个ADC产品进入全球临床试验的进度。

ADC分子设计精细化是未来发展趋势

谈及ADC领域和企业的未来，包海峰博士说道：“毫无疑问，ADC在全球范围内进入到了一个新的发展阶段，但是这个阶段并没有我们想象中那么成熟。尽管近几年有相关的产品接连获批，但是ADC技术目前还未到成熟阶段，我们并不能轻易的实现指哪打哪。作为医药领域的技术型企业，在提高ADC产品研发成功率的同时，更应该谨慎和理性的面对这一系统性工程。

“此外，我个人认为，未来ADC的分子设计会朝着精细化方向不断发展。面对不断完善的ADC领域，我们应该以产业协调的心态去推动行业发展。百凯医药也始终怀抱开放的心态，欢迎和产业界公司合作开发项目和合作优化技术平台，共同推进行业前行。

“百凯医药也将始终专注于新一代ADC产品的开发。短期内我们会按目前的临床设计方案将BIO-106项目稳步推进，同时继续打磨Payload技术平台，以用于后续不同管线的组合。公司也将通过结合中国和美国两地的技术、资金以及临床资源，开发出面向全球的技术平台和ADC产品。”

期待更多如百凯医药的ADC企业能够成功研发出可及的药物，用这发指哪打哪的“魔术子弹”击倒困扰人们多年的临床重大疾病。