IL-4Rα靶向药，开启百亿美元市场

作者：忆

Th2主要通过分泌细胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13发挥作用。IL-4是发挥关键作用的细胞因子，它可以诱导初始CD4+T细胞分化成Th2细胞，进而产生更多细胞因子，启动2型炎症反应。

此外，IL-4和IL-13还共同诱导分化后的嗜酸性粒细胞向炎症部位移动、诱导B细胞中免疫球蛋白M（IgM）同种型转换为免疫球蛋白E（IgE）以启动IgE/FcεRI通路。而且，IL-4及IL-13还可诱导巨噬细胞替代性活化，在诱导粘液产生、杯状细胞产生、平滑肌收缩及诱导肥大细胞增多症方面也有多种作用。

IL-4通过与位于靶细胞膜上的特异性受体（IL-4R）结合发挥其生物学活性。

IL-4R有两种类型，其中1型受体由IL-4Rα亚基和γc亚基组成，通常位于T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞等细胞表面，可特异性结合IL-4。2型受体由IL-4Rα亚基和IL-13Rα1亚基组成，主要位于上皮细胞、平滑肌细胞，可以同时结合IL-4和IL-13。

IL-4Rα作为2型炎症通路中I型受体和II型受体的关键组成部分，阻断IL-4Rα可同时阻断两个2型免疫反应的强效调节因子——IL-4和IL-13，通过I型受体和II型受体发挥作用，阻断Th2炎症的中枢通路。

该药是一款全人源化单抗，通过结合IL4和IL-13共同的受体IL4Rα，阻断IL-4和IL-13信号传导，对多种2型免疫相关的炎性疾病具有很好的控制作用。现阶段，Dupixent已获批多个适应症，如特应性皮炎（AD）、哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎（CRSwNP）、嗜酸性食管炎 (EoE)和结节性痒疹。

值得一提的是，Dupixent上市后就显示出惊人的市场爆发力，上市第三年销售额就进入20亿美元行列，2021年销售额就达到61.98亿美元。

在研药物中康诺亚生物自主研发的CM310进展较快，针对成人中重度AD适应症已进入3期临床，预计2023年将递交BLA。

已公布的2期临床数据表明：CM310高剂量组VS.低剂量组VS.安慰剂组EASI-75分别为73.1%VS.70.6%VS.18.2 %，和Dupilumab单抗相比具备竞争力。今年6月，CM310被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗中重度AD。

此外，CM310在CRSwNP、儿童及青少年中重度AD适应症上也占有优势。业界非常看好CM310，预测其2028年销售额可达77亿元。

Anticalin蛋白是以脂质运载蛋白骨架修饰而成，具有与单抗类似的结合特性，比单抗尺寸小、免疫原性更低，也可修饰后形成Bi/Multispecfic抗体。与单抗相比，PRS-060具有给药便利、剂量低耐受性好等优势。

LQ036是全球首个进入临床试验的靶向IL-4R的纳米抗体创新药，采用雾化吸入给药直达肺部病灶区，快速起效，同时避免肝脏首过效应，减少系统性暴露毒性.既兼顾了吸入式给药的优势，又规避了皮下给药的副作用。而且，凭借纳米抗体优异的特性，LQ036可以采用毕赤酵母生产表达，产量高，工艺简单，药物成本优势明显。据悉，LQ036的活性是Dupixent的10~30倍，工艺成本约为Dupixent的1/9。

自2017年首个IL-4Rα抗体Dupilumab获批以来，IL-4Rα靶向药全球市场迅速扩张。预计随着适应症的拓展及IL-4Rα靶向药渗透率的增加，2024年、2030年全球IL-4Rα靶向药市场规模将分别达到122亿美元和287亿美元。而且，未来随着新IL-4Rα靶向药的获批上市，IL-4Rα靶向药市场将展开激烈竞争。