大国博弈，“生物+中国芯”双重压力何时解除

二十世纪八十年代，生物芯片一词最早诞生，主要是指通过微加工技术和微电子技术在固体芯片表面构建的微型生物化学分析系统，以实现对细胞、蛋白质、DNA以及其他生物组分的准确快速、大信息量的检测。

狭义的生物芯片指通过不同方法将生物分子（寡核苷酸、cDNA、genomic DNA、多肽、抗体、抗原等）固着于硅片、玻璃片（珠）、塑料片（珠）、凝胶、尼龙膜等固相递质上形成的生物分子点阵，所以生物芯片技术又称微陈列（microarray）技术。

根据成分及作用分类，生物芯片可分为基因芯片、蛋白质芯片、细胞芯片、器官或组织芯片、微流控等其他微型芯片。目前基因芯片技术最为成熟。

生物芯片，应用广泛

实际上，生物芯片在社会各行业都有广泛应用，由于其具有快速、高通量、低成本、可携带的诸多优点，生物芯片技术在药物筛选、疾病诊断(如新冠病毒检测)、司法鉴定、个体化治疗、环境监测、食品安全、农业生物、军事工程等多个领域发挥着重要作用。

 图.生物芯片应用

来源：公开资料

在疾病诊断领域，利用基因芯片能快递检测出成千上万个基因表达情况。提取正常人的基因组DNA与DNA芯片杂交获得标准图谱，再与患者基因组DNA图谱比对，就能得到病变基因，为基因诊断提供依据。

目前IVD中的POCT手段就利用了生物芯片技术，患者来源的生物样品包括唾液、口腔上皮细胞、血浆等，检测靶标覆盖细菌、真菌、病毒等多种病原体，而且不仅是基因检测、生化标志物、细胞因子、蛋白、多肽都能检测，为大量疾病诊断提供崭新平台。

在药物筛选领域，利用基因芯片可分析用药前后机体的不同组织、器官基因表达的差异。如在cDNA表达文库得到肽库制作肽芯片，则可以从众多药物成分中筛选具有药效作用的物质。利用RNA、单链DNA巨大柔性，形成复杂的空间结构，更有利与靶分子相结合，可将核酸库中的RNA或单链DNA固定在芯片上，然后与靶蛋白孵育，形成蛋白质-RNA或蛋白质-DNA复合物，还可以筛选特异的药物蛋白或核酸。因此芯片技术和RNA库的结合在药物筛选中也具有广泛应用。

在个体化治疗领域，利用基因芯片技术可对患者实施个体化精准治疗，指导临床用药。在治疗中，很多同种疾病的具体病因是因人而异的，用药也应因人而异，需要真正的对症下药。比如在乳腺癌治疗中，通过基因表达谱芯片来区分对化疗敏感和不敏感的患者，展开针对性治疗，寻找出最佳治疗药物和方案，最终达到提高疗效的目的。

技术复杂，起步较晚

剖析生物芯片底层技术，主要包含微纳加工技术、生物传感技术和微流控技术。微纳加工技术是指加工尺度为微米/纳米尺度的零件及零件制成部件或系统的加工技术，主要步骤包含薄膜制备(沉积、刻蚀、外延生长、氧化和掺杂等)、掩模制备、图形形成及转移(涂胶、曝光、显影)，而其中最关键步骤是图形形成及转移。

目前研究最多的图形形成及转移技术有表面牺牲层技术、软刻蚀技术、集光刻、电铸和塑铸环节为一体的技术，不同技术针对不同硬度的材料。

在生物传感环节，还需要实现将生物信息转换为人类可读取的信号，即将生理活动中物理或化学信息转换为光学、电学、力学信号。例如：若需转换为光学信号，可利用荧光标记和同位素标记等方法；转换为电信号，可利用纳米孔测序等方法；转换为力学信号，可利用吸附引起微梁变形或振动信号的变化。

最后可借助微流控技术实现对缓冲液中生物样品的操控、细胞培养与分离、药物筛选与输运等疾病检测和治疗目的。微流控技术是一种精确控制、操作与检测微观尺度流体的技术，其通道尺度约在一百纳米到几百微米之间。在微观尺度下重力与惯性不再起主导作用，而表面张力、能量耗散与流动阻力将主导微观流动的行为。

生物芯片示意图[(a)DNA芯片俯视图；(b)微梁簇侧视图；(c)生物信息可被转换为微梁变形信号；(d)生物信息可被转换为微梁振动信号]

来源：自然杂志

从上述制造原理来看，生物芯片技术复杂程度可见一斑，全球生物芯片发展目前正处于成长期，还未进入成熟期，未来空间巨大。

美国优势在于进入时间早，技术创新基础好，而且有较强的信息产业基础，自1994年Affymetrix生产出全球第一块商业化生物芯片开始，美国至今仍引领全球生物芯片产业化发展，占据40%的全球生物芯片技术专利，此外北美市场约占全球生物芯片总市场的半壁江山。德国、法国的生物芯片技术萌芽期较短，且技术消化吸收能力与自主研发能力较强，也处于领先地位。

亚太市场中的日本、韩国自2016年起进入快速发展期，取得不少重要突破。相比之下，中国生物芯片虽然也诞生一批代表性企业，但技术水平相比发达国家仍有一定差距。

前景广阔，技术突破

数据显示，全球生物芯片产业规模从2015年的47亿美元，增长至2020年的184亿美元。据Grand View Research 预测，到2024年全球生物芯片市场总值将达到258亿美元，其中DNA芯片约占总值的三分之一，其发展动力主要来源于新药开发过程中的基因组学与蛋白质组学的研究及相应的产品开发。

根据GIA信息显示，2020年美国生物芯片市场规模为52亿美元，占全球市场份额的40.1%。中国生物芯片市场规模约为11亿美元，占全球市场份额的8.4%。两国差距明显，但预测中国2025年生物芯片市场规模将超过180亿元，未来市场容量巨大。

图.全球生物芯片市场规模（亿美元）

来源：公开资料

纵观全球，业内领先的生物芯片公司有Thermo Fisher Scientific，2021财年营收392.11亿美元，2016年收购了领先的细胞和基因分析产品服务商Affymetrix，增强其在基因分析及生命科学领域的地位。此外，Agilent Technologies（2021年财年营收63.19亿美元），PerkinElmer（2021年营收50.7亿美元），Illumina（2021财年营收45.26亿美元），Fluidigm Corporation（2021年营收1.3亿美元），均是排名前列的公司。

值得关注地是，外媒报道生物芯片领域还有五家海外初创企业崭露头角：

• 美国Nidus Biosciences公司利用气体膨胀成型 (GEM) 技术创建微泡阵列芯片，用于对人原代B细胞进行高通量筛选以及新抗体药物的发现；

• 美国Nutcracker Therapeutics公司的技术平台能在专用的一次性生物芯片上实现“按键式”生产 mRNA 和运载工具，通过软件自动化控制输出符合GMP的mRNA药物；

• 荷兰Qurin Diagnostics利用纳米技术平台使用尿液作为液体活检来源，对癌症和其他医疗状况进行早期诊断、监测和治疗；

• 美国Encapsulate公司体外培养患者的癌细胞，然后对癌细胞测试数百种不同的化学药物，筛选最有效的个性化治疗方案；

• 法国Eden Microfluidics公司提供微流体和聚合物的MEMS 原型工业化解决方案，采用传统的热压印系统制成原型，最快能在30分钟内生产出生物相容的微流控芯片。

相比国外创新技术，本土上市企业东方生物的液体生物芯片也值得关注。据IPO说明书，其自主研发的液态生物芯片技术能够实现颜色、强度和粒径三维编码，且实现1次检测最多检测150个指标，检测通量更高；在检测速度方面及检测重复性方面，相比目前处于垄断地位的Luminex 200产品均具备技术先进性和一定优势。

所谓液相生物芯片，基本检测原理是将微球与流式细胞术相结合，以悬浮微球作为液相三维检测的反应载体，以高通量、快速检测的流式细胞术作为分析手段，其技术核心是带有编码信号的聚合物微球。在流式细胞仪的流动室内，微球被两束激光照射，一束激光用于激发微球本身的荧光，以鉴别微球的种类；另一束激光激发与被检测物质结合的荧光报告分子，通过检测荧光报告分子的荧光强度对被检测物进行定量分析。相比固态生物芯片，液态芯片检测的重复性、灵敏度更高，使用更灵活且制备成本及难度均较低。

图.液态生物芯片示意图

来源：化学进展

总体而言，近年来我国相继出台政策支持生物芯片行业发展，与发达国家相比，国内生物芯片行业整体仍处于起步阶段，并未真正形成产业化，期待未来涌现更多具有创新能力的本土企业，早日实现进口替代。

参考资料：

1. 基于功能纳米材料的液相生物芯片检测技术，武卫杰，冷远逵等，化学进展，201812

2. 全球生物芯片产业技术发展阶段比较研究，李丫丫，赵玉林，科技进步与对策，201605

3. 生物芯片研究现状与市场分析，赵晓勤，毛开云，技术与市场，201801

4. 生物芯片技术与力学，王首智，张能辉，自然杂志，202208

5. 东方生物IPO说明书