鏖战HPV疫苗江湖，全球群英谁将问鼎？

贝壳社 2022-12-22 15:19 抢发第一评

作者：Nancy

2020年，WHO发布《加速消除宫颈癌全球战略》，提出消除作为公共卫生问题的宫颈癌，将疾病目标定为每10万名妇女不超过4例等目标。中国目前已加入该战略，并且从国家和地方层面出台多部政策文件鼓励疫苗接种，不仅表明国家对接种HPV疫苗的重视，推动HPV疫苗普及的同时，更激发HPV疫苗研发热情，助推市场规模进一步扩张，利好入局企业。

研究发现，HPV病毒即人乳头状瘤病毒，可分为皮肤低危型、皮肤高危型、黏膜低危型和黏膜高危型，而高危型HPV持续感染是多种癌症的主要诱因之一，尤以宫颈癌最为常见，并且以HPV16/18诱发癌变的风险最高。根据《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》，接种HPV疫苗是预防HPV感染最有效的方法，以多地摇号预约的九价苗为例，接种九价苗可预防92%的宫颈癌。

根据全球癌症数据，2020年我国女性新发宫颈癌11万例，在所有恶性肿瘤中排名第6位，死亡人数6万例，在女性癌症死亡中位列第7位。在较为严峻的抗癌形势下，越来越多女性意识到接种疫苗的重要性。据湘财证券估计，2021—2025年间，我国10—44岁女性年龄段的HPV疫苗累计新增市场空间达536亿元（区间范围是390—680亿元），年均复合增速接近32%（区间范围在24%—38%），未来市场空间巨大。

HPV疫苗可分为预防性和治疗性两大类。预防性疫苗基本由不同表达体系（酵母、大肠杆菌或昆虫细胞等）获得病毒样颗粒，在体内诱导产生抗体，迄今全球已上市的HPV疫苗全为预防性。而治疗性疫苗作用机制是在已经感染病毒的患者体内，通过刺激T细胞产生免疫反应清除病毒。HPV的E6和E7属于致癌蛋白，感染细胞时持续表达，刺激宫颈上皮细胞恶性转化，治疗性HPV疫苗就能将E6和E7抗原递送到DC细胞，激活抗原特异免疫反应，对表达E6和E7的细胞进行识别和杀伤。全球在研的治疗性疫苗包括DNA疫苗、mRNA疫苗、亚单位疫苗、载体疫苗、DC细胞疫苗等。

截至2022年12月初，全球共5款上市HPV疫苗，包括三款二价苗、一款四价苗和一款九价苗，其中四价苗和九价苗均由美国默沙东研发，而 Gardasil 9（加卫苗9）最早于2015年获FDA批准预防HPV。加卫苗自上市以来，在全球范围内市场份额不断扩大，2019年其全球销售额达到37.37亿美元，较2018年增长19%，2020年全球销售额为39亿美元，2021年销售额竟上涨到57亿美元，而其中中国贡献了绝大部业绩增长，这也使Gardasil /Gardasil9得以继续成为默沙东的核心拳头产品。相比2006年就推出四价Gardasil的默沙东，GSK的二价疫苗Cervarix于2007年才上市，而之后销售额也可以用惨淡无光来形容，甚至2016年宣布退出美国市场，两者的差距被逐渐拉开。

虽然两家巨头的HPV疫苗之争在全球市场高下立现，但在中国市场地位却经久不衰，叱咤风云好多年。

除了技术不成熟，也因为中国和WHO在疫苗终点指标事件评价上存在分歧，导致进口苗必须根据国内《药品注册管理办法》重新进行上市前的临床试验，加之国内庞大人口下的消费需求呈现高速增长，造成国内疫苗上市艰难而国外苗“一苗难求”。

尽管长时间内没有本土企业的研发品种，但国内药企还是通过引进等合作方式，成功赚取了大笔的“中介费”。比如2020年底，智飞生物与默沙东签订了协议，获取了四价及九价HPV疫苗、五价轮状病毒疫苗、23价肺炎疫苗、灭活甲肝疫苗等五种疫苗产品的独家代理权。凭借该协议，2021年智飞生物代理的HPV疫苗销售额超过200亿元人民币，而2018年与默沙东达成协议前，智飞生物的全年营收约7亿元，协议后则迅速飙升到152亿元，可见Gardasil不仅为默沙东奠定HPV霸主地位，更成就了智飞生物。

实际上，尽管GSK比默沙东在HPV研发方面慢半拍，但二价的Cervarix（希瑞适）却是首个登录中国内地市场的进口HPV疫苗，于2017年率先抢占先机，直到2020年垄断内地市场的状况才发生扭转，不仅有后来居上的智飞生物，更有国内首支二价HPV疫苗的诞生，即来源厦门万泰生物的馨可宁(HPV16/18)，万泰生物也成为继默沙东、GSK之后全球第三家HPV疫苗的供应商。2021年馨可宁的销售额达33亿元人民币，其售价为329元/支，比Cervarix的580元/支（省集采价格）降低不少，此外智飞生物代理的四价和九价HPV分别售价798元/支和1298元/支，所以单纯从价格角度而言有显著优势。

值得注意的是，万泰生物的HPV其实是与GSK共同研发的成果。2019年双方即达成协议，基于万泰的原核表达类病毒颗粒疫苗技术与GSK的佐剂系统联合研发新一代HPV疫苗。通过合作，万泰生物为GSK提供多个型别的HPV疫苗抗原，而GSK会将抗原与其专利AS04佐剂结合以研发新一代疫苗。除了二价苗，万泰生物的九价苗也处于临床三期阶段，大胆猜想一旦该九价苗获批上市，GSK将率先拥有海外独家代理权，也许能回归美国市场，上演逆袭翻盘的精彩戏码。

盘点国内HPV疫苗研发进展，一共5款HPV上市疫苗，除了上述三家外，还有上海泽润生物研发的二价苗，于2022年3月获批上市。据了解，润泽生物是2003成立并于2012年底成为沃森生物的全资子公司。润泽生物致力于新型重组疫苗的开发，除基于酵母表达系统研发的二价苗外，还有九价苗也处于临床三期阶段。梳理国内处于临床三期的HPV疫苗，一共7款——成都生物制品研究所和北京生物制品研究所四价苗、北京康乐卫士九价苗、上海博唯生物四价苗和九价苗、润泽生物九价苗、江苏瑞科生物九价苗和万泰生物九价苗。

毫无疑问，随着国内疫苗的崛起，HPV疫苗市场格局将重新洗牌，进口苗市场会被不断蚕食，而国内龙头企业有望实现量价齐升，预计2024—2025年会涌现更多30—50亿元销售额的疫苗单品。而且国内企业在加快二价、四价和九价等常规预防疫苗的研发外，还积极布局具有国际领先技术水平的创新疫苗，比如国药集团的十一价疫苗（二期临床）、神州细胞（原义翘神州）的十四价疫苗（一期临床）、辽宁成大和康乐卫士联合开发的十五价疫苗（临床前期）以及斯微生物的mRNA疫苗（药物发现阶段），期待上述疫苗产品尽快上市，及早成为“国货之光”。