宋玉琴教授：MRG001进军B细胞淋巴瘤，抗CD20治疗研究闪亮ASH

2021年12月11日至14日，美国血液学会（ASH）年会顺利召开。在这次会议中，一项由北京大学肿瘤医院宋玉琴教授牵头的“抗CD20 ADC MRG001在复发/难治性晚期B细胞非霍奇金淋巴瘤中的剂量递增Ia期研究”入选壁报专场，向世界同道展示了原研ADC与中国智慧的风采，同时也完成了抗CD20药物MRG001的国际“首秀”。

为此，我刊特邀宋玉琴教授接受专访，为读者详细解读此项研究的数据与价值，并解析B细胞淋巴瘤领域的治疗现状、抗CD20 ADC的研发进展与MRG001的未来发展前景。诚邀您共赏采访精要！

宋玉琴教授专访视频：https://v.qq.com/x/page/m3312e86lcx.html

理想成就希望，靶向CD20 ADC有望破除B细胞淋巴瘤耐药困局

Q：能否请您分享开展此项研究的初衷与背景？该研究的方案设计是怎样的？

宋玉琴教授：靶向CD20的单克隆抗体在淋巴瘤治疗领域中的应用已有20年历史。在罹患淋巴瘤的人群中，约有三分之二为CD20阳性的B细胞淋巴瘤患者，因此CD20无疑是前景较好的药物研发靶点之一。

既往领域内应用经验最为丰富的药物为靶向CD20的裸单抗，如利妥昔单抗等。多项临床研究显示，对于B细胞淋巴瘤，尤其像弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗，不论是一线的CHOP方案还是R-CHOP方案，都可以将患者的生存期提高15%至20%。但在临床实践过程中，我们发现部分患者可能因体内缺失相应靶点而对靶向CD20的裸单抗耐药，大部分患者则是由于耐药机制等原因，导致药物疗效不佳。目前多项药物研发工作仍是针对CD20靶点开展，而ADC就是其中之一。

ADC是由单克隆抗体通过连接子与化疗药物结合而成的生物制导导弹，在其进入体内后，将精准结合CD20阳性的B细胞淋巴瘤，从而实现理想的治疗效果。MRG001的设计理念，也正在于此：通过裸单抗与化疗药物MMAE结合，在体内靶向到达CD20阳性的肿瘤细胞，从而精准定位并杀死肿瘤。为了探索MRG001在人体的安全性和有效性，我们设计了一项剂量爬坡的Ｉa期单臂研究，以期为未来开展的Ⅱ期临床试验摸索药物有效剂量和安全剂量。这是我们这项研究的设计初衷，总体而言，目前研究基本达到了开展的理想目标。

大胆求证谨慎研究，MRG001安全性与有效性得到有力证实

Q：请您详细解析此项研究的疗效与安全性数据。

宋玉琴教授：ADC Ｉ期临床研究阶段的成败与否主要取决于申办方的药物研发能力，尤其是药物连接子的优劣，将直接决定研究成败。本团队开展的这项“抗CD20 ADC MRG001在复发/难治性晚期B细胞非霍奇金淋巴瘤中的剂量递增Ia期研究”，按照经典“3+3”方案设计，共入组21例复发或难治性患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者8例、滤泡性淋巴瘤（FL）患者12例和边缘区淋巴瘤（MZL）患者1例。在这21例患者中，我们共设置了6个剂量组，从0.15 mg/kg到2.5mg/kg递增。从目前初步结果来看，所有剂量组的药物安全性均较好，这也直接体现了乐普生物的优秀研发实力。

值得一提的是，其中1.8 mg/kg剂量组疗效最佳，单药ORR为33%，DCR为83%。对于ADC而言，将其应用于既往对利妥昔单抗耐药的患者，能够达到如此令人满意的疗效，十分不易。

CD20靶点仍被看好中国研究获ASH大会认可

Q：您认为该研究获得2021美国血液学会（ASH）年会认可，是出于哪些方面原因？

宋玉琴教授：我想其中最重要的原因，便是CD20靶点一直被领域内专家看好。事实上，几乎所有B细胞淋巴瘤患者都会表达该靶点，因此CD20仍然是研发前景非常好的治疗靶点。

其二，尽管既往常用的CD20裸单抗疗效可观，但部分患者却由于耐药性问题而不能从中获益。需要强调的是，耐药并不等同于CD20靶点缺失。因此在这种情况下，通过转变思路，聚焦ADC的研发，并取得了高达 33%的ORR与良好的安全性，是非常了不起的。

自首个靶向CD20的单克隆抗体问世以来，抗CD20的治疗发展经历了几代更新，其中不乏有双抗、CAR-T等热门研究。目前在肿瘤领域的ADC赛道上，少有针对CD20靶点的研发产品，多数药物为靶向CD22和CD19等靶点。在我看来，对于B细胞淋巴瘤的治疗，关注CD20这个靶抗原是非常合适的。

到目前为止，仅有几款靶向CD20的ADC在开展相关研究，而MRG001就是其一。相对而言，MRG001研发速度较快，临床试验开展顺利，这是乐普生物研发团队的努力成果，令MRG001走在了进展较快的ADC赛道上。除此之外，研究者们的通力合作更是促成了今天的天时、地利、人和。而要将MRG001推向临床应用，还有很长的路要走。

未来可期，砥砺同行，MRG001价值还需不断探索

Q：作为MRG001 Ⅰa期研究的负责人，结合目前所得数据与非霍奇金淋巴瘤的治疗现状，您如何看待MRG001的未来发展前景与价值？

宋玉琴教授：Ｉa期研究进展非常顺利，这是整个团队，包括乐普生物与研究人员倾力付出的所获成果。在这里，我要特别感谢所有参加研究的研究者们，尤其是郭晔教授与王昭教授。但这仅仅是个开始，Ｉa期研究的初衷为考察药物安全性，试验的顺利完成再次地证明了乐普生物的研发实力和MRG001的可靠性。我们将选定1.8 mg/kg剂量组作为下阶段的安全、有效剂量，目前正在开展的剂量扩展研究，希望能够入组更多患者，让更多患者从中获益。随后，团队还将开展Ⅱ期注册研究，期望助推MRG001的早日上市。

另外，该研究的目标人群为既往对利妥昔单抗耐药的患者，而MRG001与利妥昔单抗同属抗CD20类药物，若要达到更好疗效，无疑会面临巨大考验。未来，MRG001可能会与其他药物联用，在CD20阳性的复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中实现1+1＞2的治疗效果，而这也正是我们的长远研究目标。